TSR-042 come terapia di mantenimento per pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio dopo chemio-radiazione (ATOMICC) (ATOMICC)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Il partecipante deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤ 1
3. Il partecipante deve essere una donna di età ≥ 18 anni
4. Aspettativa di vita ≥3 mesi
5. Il partecipante deve avere un carcinoma a cellule squamose confermato da biopsia, adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso della cervice.
6. I pazienti devono disporre di tessuto tumorale d'archivio disponibile, fissato in formalina e incluso in paraffina.

7. Alla diagnosi:

   • Federation of Gynecologists and Obstetricians (FIGO) stadi IB2, IIA2, IIB con coinvolgimento dei linfonodi pelvici: coinvolgimento dei linfonodi pelvici comprovato dalla biopsia, 2 o più linfonodi positivi mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC) (≥1,5 cm più corto dimensione), 2 o più linfonodi positivi mediante tomografia a emissione di positroni (PET) (con valori di captazione standardizzati (SUV) ≥2,5)
   • FIGO stadi IIIA, IIIB, IVA
   • Qualsiasi stadio FIGO con coinvolgimento linfonodale para-aortico: coinvolgimento linfonodale para-aortico comprovato da biopsia, 1 o più linfonodi positivi mediante RM o TC (dimensione minima ≥1,5 cm), 1 o più linfonodi pelvici positivi mediante PET (con SUV ≥ 2,5 )
8. I soggetti devono aver ricevuto una combinazione di chemioterapia e radioterapia (CCRT) con intento curativo. I pazienti devono aver ricevuto almeno 4 dosi settimanali di cisplatino.
9. I pazienti devono aver completato il trattamento definitivo, vale a dire chemio-radiazioni, fino a 12 settimane prima di firmare il modulo di consenso informato.
10. Le tossicità risultanti dalla chemio-radiazione devono risolversi a ≤ Grado 1 prima della randomizzazione.

11. Il partecipante deve avere una funzione organica adeguata, definita come segue:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/µL
    • Piastrine ≥ 100.000/µL
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL
    • Creatinina sierica ≤ 1,5× limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault per pazienti con livelli di creatinina > 1,5× ULN istituzionale
    • Bilirubina totale ≤ 1,5× ULN O bilirubina diretta ≤ 1× ULN
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5× ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5× ULN
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o la tromboplastina parziale (PTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5× ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
12. Il partecipante deve accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
13. Risultati del test negativi per l'epatite
14. La partecipante di sesso femminile ha un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'assunzione del trattamento in studio se potenzialmente fertile e accetta di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza dallo screening fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio o è potenzialmente non fertile.
15. Il partecipante deve accettare di non allattare durante lo studio o per 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
16. I partner di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
17. Il partecipante deve essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Tipi istologici diversi dai criteri di inclusione, come sarcomi, carcinoma a piccole cellule con differenziazione neuroendocrina, tumori non epiteliali.
2. FIGO Stadio IVB (il cancro si è diffuso a distanza).
3. - Soggetti che hanno subito una precedente isterectomia definita come rimozione dell'intero utero o che subiranno un'isterectomia come parte della loro terapia iniziale per il cancro cervicale.
4. Non ha ottenuto almeno una risposta parziale secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 dopo il completamento del CCRT somministrato con intento curativo.
5. Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, tranne quando utilizzato in concomitanza con la radioterapia. I pazienti che hanno ricevuto paclitaxel in concomitanza con radioterapia o carboplatino/paclitaxel come terapia adiuvante non sono eleggibili per lo studio.
6. Trattamento precedente con qualsiasi farmaco anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF), inclusi bevacizumab, agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, anticorpi terapeutici anti-PD1 o anti-PDL1 o anti-CTLA 4.
7. Pazienti con un tumore maligno concomitante diverso dal cancro della pelle non melanoma.
8. Storia della malattia autoimmune
9. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
10. Storia di malattia polmonare interstiziale.
11. Tubercolosi attiva.
12. Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1.
13. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 14 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale. I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, il Giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio.
14. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici entro 6 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima del Ciclo 1, Giorno 1.
15. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.
16. Donne che allattano o sono incinte.
17. Dimostrazione di qualsiasi altra malattia, disfunzione neurologica o metabolica, rilevata all'esame obiettivo o test di laboratorio che comportano un ragionevole sospetto dell'esistenza di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che comporta un aumento del rischio per il paziente di trattamento complicanze correlate.
18. Nessuna malattia medica o psichiatrica che possa impedire l'esecuzione di un trattamento sistemico o chirurgico
19. Il partecipante non deve essere contemporaneamente arruolato in alcuna sperimentazione clinica interventistica
20. Il partecipante non deve aver subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo e il partecipante deve essersi ripreso da eventuali effetti chirurgici.
21. - Il partecipante non deve aver ricevuto una terapia sperimentale ≤ 4 settimane, o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più breve, prima di iniziare la terapia del protocollo.
22. - Il partecipante ha subito una radioterapia che comprende> 20% del midollo osseo entro 2 settimane; o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana prima del giorno 1 della terapia del protocollo.
23. Il partecipante non deve avere un'ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di TSR-042.
24. Il partecipante non deve avere un disturbo medico grave e incontrollato o una malattia sistemica non maligna. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 90 giorni), broncopneumopatia cronica ostruttiva, disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca di ottenere informazioni consenso
25. Il partecipante non deve avere metastasi cerebrali o leptomeningee note, sintomatiche
26. Il paziente ha manifestato eventi avversi immuno-correlati (AE) di grado ≥ 3 con precedente immunoterapia, ad eccezione di anomalie di laboratorio non clinicamente significative.
27. Il partecipante ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi di tipo 1 o 2).