TSR-042 som vedligeholdelsesterapi til patienter med højrisiko lokalt avanceret livmoderhalskræft efter kemo-stråling (ATOMICC) (ATOMICC)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke før enhver undersøgelsesspecifik procedure
2. Deltageren skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 1
3. Deltageren skal være en kvinde ≥ 18 år
4. Forventet levetid ≥3 måneder
5. Deltageren skal have biopsi-bekræftet planocellulært karcinom, adenocarcinom eller adenosquamøst carcinom i livmoderhalsen.
6. Patienter skal have arkivtumorvæv tilgængeligt, som er formalinfikseret og paraffinindlejret.

7. Ved diagnose:

   • Federation of Gynecologists and Obstetricians (FIGO) stadier IB2, IIA2, IIB med bækken lymfeknude involvering: Biopsi-bevist bækkenknude involvering, 2 eller flere positive noder ved magnetisk resonans imaging (MRI) eller computertomografi (CT) (≥1,5 cm kortest dimension), 2 eller flere positive noder ved Positron Emission Tomography (PET) (med standardiserede optagelsesværdier (SUV) ≥2,5)
   • FIGO trin IIIA, IIIB, IVA
   • Ethvert FIGO-stadium med para-aorta-lymfeknudepåvirkning: Biopsi-bevist para-aorta-knudepåvirkning, 1 eller flere positive knuder ved MR eller CT (≥1,5 cm korteste dimension), 1 eller flere positive bækkenknuder af PET (med SUV ≥ 2,5 )
8. Forsøgspersonerne skal have modtaget kombinationskemoterapi og strålebehandling (CCRT) med helbredende hensigt. Patienterne skal have modtaget mindst 4 doser ugentlig cisplatin.
9. Patienter skal have afsluttet den endelige behandling, nemlig kemo-stråling, op til 12 uger før underskrivelse af Informed Consent-formularen.
10. Toksiciteter som følge af kemostråling skal forsvinde til ≤ grad 1 før randomisering.

11. Deltageren skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/µL
    • Blodplader ≥ 100.000/µL
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
    • Serumkreatinin ≤ 1,5× øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligning for patienter med kreatininniveauer > 1,5× institutionel ULN
    • Total bilirubin ≤ 1,5× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ 1× ULN
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5× ULN
    • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastin (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
12. Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
13. Negative testresultater for hepatitis
14. Kvindelig deltager har en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før undersøgelsesbehandling, hvis den er i den fødedygtige alder, og indvilliger i at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet fra screening gennem 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller er af ikke-fertil alder.
15. Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
16. Mandlige partnere skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
17. Deltageren skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Histologiske typer andre end i inklusionskriterier, såsom sarkomer, småcellet karcinom med neuroendokrin differentiering, non-epitelkræft.
2. FIGO Stage IVB (kræft har spredt sig fjernt).
3. Forsøgspersoner, der har gennemgået en tidligere hysterektomi defineret som fjernelse af hele livmoderen eller vil have en hysterektomi som en del af deres indledende livmoderhalskræftbehandling.
4. Har ikke opnået i det mindste et delvist svar med Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 efter afslutning af CCRT administreret med helbredende hensigt.
5. Patienter tidligere behandlet med kemoterapi, undtagen når de anvendes samtidig med strålebehandling. Patienter, der har modtaget enten samtidig paclitaxel med strålebehandling eller carboplatin/paclitaxel som adjuverende behandling, er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
6. Forudgående behandling med et hvilket som helst lægemiddel mod vaskulær endotelvækstfaktor (anti-VEGF), inklusive bevacizumab, CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, anti-PD1- eller anti-PDL1-terapeutiske antistoffer eller anti-CTLA 4.
7. Patienter med en anden samtidig malignitet end ikke-melanom hudkræft.
8. Historie om autoimmun sygdom
9. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
10. Anamnese med interstitiel lungesygdom.
11. Aktiv tuberkulose.
12. Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1.
13. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen. Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.
14. Behandling med systemiske immunstimulerende midler inden for 6 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før cyklus 1, dag 1.
15. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1.
16. Kvinder, der ammer eller er gravide.
17. Påvisning af enhver anden sygdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion, fundet ved fysisk undersøgelse eller laboratorieprøver, der involverer en begrundet mistanke om eksistensen af ​​en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af ​​et eksperimentelt lægemiddel, eller som indebærer en øget risiko for patienten ved behandling -relaterede komplikationer.
18. Ingen medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der kan hæmme udførelsen af ​​en systemisk eller kirurgisk behandling
19. Deltageren må ikke samtidig optages i et interventionelt klinisk forsøg
20. Deltageren må ikke have gennemgået en større operation ≤ 3 uger før påbegyndelse af protokolbehandling, og deltageren skal være kommet sig over eventuelle kirurgiske virkninger.
21. Deltageren må ikke have modtaget forsøgsbehandling ≤ 4 uger eller inden for et tidsinterval, der er mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af protokolterapi.
22. Deltageren har fået strålebehandling omfattende >20 % af knoglemarven inden for 2 uger; eller enhver strålebehandling inden for 1 uge før dag 1 af protokolbehandling.
23. Deltageren må ikke have en kendt overfølsomhed over for TSR-042-komponenter eller hjælpestoffer.
24. Deltageren må ikke have en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse eller ikke-malign systemisk sygdom. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, kronisk obstruktiv lungesygdom, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder samtykke
25. Deltageren må ikke have kendte, symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser
26. Patienten oplevede ≥ Grad 3 immunrelaterede bivirkninger (AE) med tidligere immunterapi, med undtagelse af ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter.
27. Deltageren har en kendt historie med human immundefektvirus (type 1 eller 2 antistoffer).