TSR-042 jako udržovací terapie pro pacienty s vysoce rizikovým lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla po chemoradiaci (ATOMICC) (ATOMICC)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem specifickým pro studii
2. Účastník musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
3. Účastníkem musí být žena ve věku ≥ 18 let
4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
5. Účastník musí mít biopsií potvrzený spinocelulární karcinom, adenokarcinom nebo adenoskvamózní karcinom děložního čípku.
6. Pacienti musí mít k dispozici archivní nádorovou tkáň, která je fixovaná ve formalínu a zalitá v parafínu.

7. Při diagnóze:

   • Federace gynekologů a porodníků (FIGO) stadia IB2, IIA2, IIB s postižením pánevních lymfatických uzlin: Biopticky prokázané postižení pánevních uzlin, 2 nebo více pozitivních uzlin pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo počítačové tomografie (CT) (nejkratší ≥1,5 cm rozměr), 2 nebo více pozitivních uzlů pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) (se standardizovanými hodnotami příjmu (SUV) ≥2,5)
   • FIGO stadia IIIA, IIIB, IVA
   • Jakékoli stadium FIGO s postižením paraaortálních lymfatických uzlin: Biopsií prokázané postižení paraaortálních uzlin, 1 nebo více pozitivních uzlin pomocí MRI nebo CT (nejkratší rozměr ≥ 1,5 cm), 1 nebo více pozitivních pánevních uzlin pomocí PET (s SUV ≥ 2,5 )
8. Subjekty musely podstoupit kombinovanou chemoterapii a radioterapii (CCRT) s léčebným záměrem. Pacienti musí dostávat alespoň 4 dávky cisplatiny týdně.
9. Pacienti musí absolvovat definitivní léčbu, konkrétně chemoradiaci, až 12 týdnů před podpisem formuláře informovaného souhlasu.
10. Toxicita vyplývající z chemoradiace se musí před randomizací vyřešit na ≤ 1. stupeň.

11. Účastník musí mít odpovídající orgánovou funkci definovanou takto:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/µL
    • Krevní destičky ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice pro pacienty s hladinami kreatininu > 1,5× ústavní ULN
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5× ULN NEBO přímý bilirubin ≤ 1× ULN
    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5× ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5× ULN
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5× ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastin (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5× ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
12. Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
13. Negativní výsledky testů na hepatitidu
14. Účastnice má negativní sérový těhotenský test do 72 hodin před podáním studované léčby, pokud je ve fertilním věku, a souhlasí s tím, že se zdrží činností, které by mohly vést k otěhotnění od screeningu, do 150 dnů po poslední dávce studované léčby, nebo jsou v neplodném potenciálu.
15. Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie nebo 150 dnů po poslední dávce studijní léčby.
16. Mužští partneři musí souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované léčby až do 150 dnů po poslední dávce studované léčby.
17. Účastník musí být schopen porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

1. Histologické typy jiné než v zařazovacích kritériích, jako sarkomy, malobuněčný karcinom s neuroendokrinní diferenciací, neepiteliální karcinomy.
2. FIGO stadium IVB (rakovina se rozšířila na dálku).
3. Subjekty, které podstoupily předchozí hysterektomii definovanou jako odstranění celé dělohy nebo budou mít hysterektomii jako součást své počáteční terapie rakoviny děložního čípku.
4. Nedosáhl alespoň částečné odpovědi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 po dokončení CCRT podávaného s léčebným záměrem.
5. Pacienti dříve léčení chemoterapií, s výjimkou případů, kdy se užívali současně s radiační terapií. Pacienti, kteří dostávali buď souběžně paklitaxel s radiační terapií nebo karboplatina/paklitaxel jako adjuvantní terapii, nejsou vhodní pro studii.
6. Předchozí léčba jakýmkoli lékem proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (anti-VEGF), včetně bevacizumabu, agonistů CD137 nebo terapií blokády imunitního kontrolního bodu, terapeutických protilátek anti-PD1 nebo anti-PDL1 nebo anti-CTLA 4.
7. Pacienti se souběžným maligním onemocněním jiným než nemelanomový karcinom kůže.
8. Autoimunitní onemocnění v anamnéze
9. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, lékem indukovaná pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku.
10. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
11. Aktivní tuberkulóza.
12. Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
13. Podávání živé oslabené vakcíny během 14 dnů před 1. cyklem, 1. dnem nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína. Vakcinace proti chřipce by měla být podávána pouze během chřipkové sezóny. Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie.
14. Léčba systémovými imunostimulačními látkami během 6 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před 1. cyklem, dnem 1.
15. Léčba systémovými imunosupresivy během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
16. Ženy, které kojí nebo jsou těhotné.
17. Průkaz jakéhokoli jiného onemocnění, neurologické nebo metabolické dysfunkce, zjištěné fyzikálním vyšetřením nebo laboratorními testy, které zahrnují důvodné podezření na existenci onemocnění nebo stavu, které kontraindikují použití experimentálního léku nebo které pro pacienta představují zvýšené riziko léčby -komplikace související.
18. Žádné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by mohlo bránit provádění systémové nebo chirurgické léčby
19. Účastník nesmí být současně zařazen do žádné intervenční klinické studie
20. Účastník nesmí mít větší chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením protokolární terapie a účastník se musí zotavit z jakýchkoliv následků chirurgického zákroku.
21. Účastník nesmí před zahájením protokolární terapie podstoupit hodnocenou terapii ≤ 4 týdny nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů hodnocené látky, podle toho, co je kratší.
22. Účastník podstoupil radiační terapii zahrnující > 20 % kostní dřeně během 2 týdnů; nebo jakákoli radiační terapie během 1 týdne před 1. dnem protokolární terapie.
23. Účastník nesmí mít známou přecitlivělost na složky nebo pomocné látky TSR-042.
24. Účastník nesmí mít závažnou, nekontrolovanou zdravotní poruchu nebo nezhoubné systémové onemocnění. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, chronická obstrukční plicní nemoc, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získat informace souhlas
25. Účastník nesmí mít známé, symptomatické mozkové nebo leptomeningeální metastázy
26. Pacient po předchozí imunoterapii prodělal imunitně podmíněné nežádoucí příhody (AE) ≥ 3. stupně, s výjimkou neklinicky významných laboratorních abnormalit.
27. Účastník má známou historii viru lidské imunodeficience (protilátky typu 1 nebo 2).