Kostholdsbegrensninger i karkirurgi (DRIVeS)

Hydrogensulfid (H2S) har dukket opp som et kritisk gassformet signalmolekyl med en rolle i flere prosesser inkludert iskemi-reperfusjon (IR) skade, angiogenese, intimal hyperplasi og anti-inflammatoriske mekanismer. Det ser til og med ut til å ha anti-aterosklerotiske egenskaper. Gassen er imidlertid giftig med en halveringstid på minutter, og den kan raskt oksideres. Videre har ingen klinisk nyttige farmakologiske H2S-donorer blitt utviklet til dags dato. I en celleartikkel fra 2015 kobler studieforskerne betydelig oppregulering av endogen H2S til kortsiktig manipulering av pattedyrs diettinntak: enkel diettbegrensning. Det nåværende prosjektet fungerer som den andre fasen i den akselererte oversettelsen av denne viktige oppdagelsen mot klinisk nytte som kan påvirke den vaskulære pasienten på flere nivåer: beskyttelse mot IR-skade, intimal hyperplasi, peri-prosedyrehendelser som slag, hjertedysfunksjon og myokard. infarkt (MI), og fremme av angiogenese.

Kronisk protein- og kaloridiettrestriksjon (PCR; redusert matinntak uten underernæring) er kjent for å forlenge levetiden hos flere arter. PCR er også en etablert tilnærming for å positivt påvirke metabolsk kondisjon og motstand mot flere former for akutt stress. Til tross for disse omfattende fordelene, har potensielle kliniske anvendelser aldri blitt ansett som mulige hos mennesker på grunn av de praktiske vanskelighetene forbundet med frivillig matrestriksjon kombinert med antagelsen om at PCR-fordeler tar lang tid å oppnå. Nyere prekliniske studier av søkerne avslører en hurtig start av PCR-fordeler mot kirurgisk indusert traumatisk betennelse, IR-skade og den fibroproliferative vaskulære responsen på skade hos gnagere. Mekanistisk ser det ut til at raske endringer i fettfenotype og tilhørende adipokinprofiler ligger til grunn for disse fordelene; men nøkkelmediatoren ser ut til å være endogen H2S. Dette feltet står derfor klar til å gå over til klinisk nytte, og vaskulær kirurgi tilbyr et optimalt risiko/nytte-forhold for oversettelse av PCR/H2S-hypotesen.

For det nåværende prosjektet vil etterforskerne fullføre en randomisert, kontrollert studie for å evaluere pasientens etterlevelse og biologiske mekanismer for en kortsiktig preoperativ PCR-diett sammenlignet med en normal ad libitum diett i 4 dager før elektiv større vaskulær kirurgi. Begge endepunktene relaterer seg til det langsiktige primære vitenskapelige målet å teste hypotesen om at kort oppregulering av endogen H2S via preoperativ PCR i elektiv større kirurgi forbedrer kliniske resultater hos mennesker. Etter en vellykket pilotstudie av PCR-dietten utført på innleggelse før carotis endarterektomi med tittelen Short-Term Endogenous Hydrogen Sulfide Upregulation (NCT03303534), tar etterforskerne nå sikte på å utvide studien til hjemmediett blant en rekke karkirurgiske prosedyrer.

Åtti forsøkspersoner som gjennomgår endarterektomi i halspulsåren, reparasjon av aortaaneurisme (åpen og endovaskulær hvis lysken er planlagt), arterielle prosedyrer i åpne underekstremiteter (bypass, reparasjon av aneurisme, rekonstruksjoner av arterielle og bypasstransplantater), større amputasjon av underekstremiteten (under kneet og amputasjoner over kneet), eller åpne hemodialyse-tilgangsprosedyrer for enten symptomatisk eller asymptomatisk sykdom vil bli rekruttert og innskrevet ved Brigham and Women's Hospital. Ved å bruke en randomisert (3:2), parallell design, vil pasienter motta enten PCR-dietten (n=48; ScandiShake [enhver av 4 smaker] blandet med mandelmelk, beregnet individuelt for et totalt daglig volum for å oppnå 30 % kalorirestriksjon og 70 % proteinrestriksjon, basert på kroppsvekt og aktivitetsnivå), eller fortsatt rutinemessig ad libitum diett (n=32). Daglig fysisk aktivitet vil bli vurdert ved hjelp av spørreskjema for å bestemme aktivitetsfaktoren for nøyaktige kaloribegrensningsberegninger. Vanninntak er ad libitum for begge kohorter, og begge diettene kan inntas gjennom dagen og natten (unntatt operasjonsdagen). Pasienter vil konsumere de tildelte diettene de fire dagene frem til operasjonen frem til midnatt operasjonsdagen når begge kohortene vil bli fastet for prosedyren (i henhold til standard kliniske retningslinjer).