Dietrestriktion i kärlkirurgi (DRIVeS)

Svavelväte (H2S) har dykt upp som en kritisk gasformig signalmolekyl med en roll i flera processer inklusive ischemi-reperfusionsskada (IR), angiogenes, intimal hyperplasi och antiinflammatoriska mekanismer. Det verkar till och med ha anti-aterosklerotiska egenskaper. Gasen är dock giftig med en halveringstid på minuter, och den kan snabbt oxideras. Dessutom har inga kliniskt användbara farmakologiska H2S-donatorer utvecklats hittills. I ett cellpapper från 2015 kopplar studieutredarna väsentlig uppreglering av endogent H2S till kortsiktig manipulation av däggdjurs kostintag: enkel dietrestriktion. Det aktuella projektet fungerar som den andra fasen i den accelererade översättningen av denna viktiga upptäckt mot klinisk användbarhet som kan påverka den vaskulära patienten väsentligt på flera nivåer: skydd mot IR-skada, intimal hyperplasi, peri-procedurella händelser såsom stroke, hjärtdysfunktion och myokard. infarkt (MI) och främjande av angiogenes.

Kronisk protein- och kaloridietrestriktion (PCR; reducerat födointag utan undernäring) är känt för att förlänga livslängden hos flera arter. PCR är också ett etablerat tillvägagångssätt för att positivt påverka metabolisk kondition och motståndskraft mot flera former av akut stress. Trots dessa omfattande fördelar har potentiella kliniska tillämpningar aldrig ansetts möjliga hos människor på grund av de praktiska svårigheterna som är förknippade med frivillig matrestriktion i kombination med antagandet att PCR-fördelarna tar lång tid att uppnå. Nyligen genomförda prekliniska studier av sökandena avslöjar ett snabbt insättande av PCR-fördelar mot kirurgiskt inducerad traumatisk inflammation, IR-skada och det fibroproliferativa vaskulära svaret på skada hos gnagare. Mekanistiskt tycks snabba förändringar i fettfenotyp och associerade adipokinprofiler ligga bakom dessa fördelar; men nyckelmediatorn verkar vara endogen H2S. Detta fält står därför redo att övergå till klinisk användning, och kärlkirurgi erbjuder ett optimalt risk/nytta-förhållande för översättning av PCR/H2S-hypotesen.

För det aktuella projektet kommer utredarna att slutföra en randomiserad, kontrollerad studie för att utvärdera patientens följsamhet och biologiska mekanismer för en kortvarig preoperativ PCR-diet i jämförelse med en normal ad libitum-diet under 4 dagar före elektiv större kärlkirurgi. Båda ändpunkterna relaterar till det långsiktiga primära vetenskapliga målet att testa hypotesen att kort uppreglering av endogent H2S via preoperativ PCR i elektiv större kirurgi förbättrar kliniska resultat hos människor. Efter en framgångsrik pilotstudie av PCR-dieten genomförd på slutenvård före karotis-endarterektomi med titeln Short-Term Endogenous Hydrogen Sulfide Upregulation (NCT03303534), siktar forskarna nu på att utöka studien till att omfatta hemmadiet bland en mängd olika vaskulära kirurgiska ingrepp.

Åttio försökspersoner som genomgår endarterektomi i halspulsådern, reparation av aortaaneurysm (öppen och endovaskulär om ljumsken planeras), arteriella ingrepp i öppna nedre extremiteter (bypass, aneurysmreparation, arteriell och bypasstransplantatrekonstruktion), större amputation av nedre extremiteten (under knä och amputationer ovanför knä), eller öppna hemodialysprocedurer för antingen symtomatisk eller asymtomatisk sjukdom kommer att rekryteras och registreras vid Brigham and Women's Hospital. Med hjälp av en randomiserad (3:2), parallell design, kommer patienter att få antingen PCR-dieten (n=48; ScandiShake [någon av 4 smaker] blandad med mandelmjölk, beräknad individuellt för en total daglig volym för att uppnå 30 % kalorirestriktion och 70 % proteinrestriktion, baserat på kroppsvikt och aktivitetsnivå), eller fortsatt rutinad libitum-diet (n=32). Daglig fysisk aktivitet kommer att bedömas genom frågeformulär för att bestämma aktivitetsfaktorn för korrekta kalorirestriktionsberäkningar. Vattenintag är ad libitum för båda kohorterna, och båda dieterna kan konsumeras hela dagen och natten (förutom på operationsdagen). Patienterna kommer att konsumera sina tilldelade dieter under de fyra dagar som leder fram till operationen fram till midnatt operationsdagen då båda kohorterna kommer att fasta för proceduren (enligt kliniska standardriktlinjer).