Dieetbeperking bij vaatchirurgie (DRIVeS)

Waterstofsulfide (H2S) is naar voren gekomen als een kritisch gasvormig signaalmolecuul met een rol in meerdere processen, waaronder ischemie-reperfusie (IR) letsel, angiogenese, intimale hyperplasie en ontstekingsremmende mechanismen. Het lijkt zelfs anti-atherosclerotische eigenschappen te hebben. Het gas is echter giftig met een halfwaardetijd van minuten en kan snel worden geoxideerd. Bovendien zijn er tot op heden geen klinisch bruikbare farmacologische H2S-donoren ontwikkeld. In een Cell-paper uit 2015 koppelen de onderzoekers van het onderzoek substantiële opwaartse regulatie van endogene H2S aan kortetermijnmanipulatie van de inname van zoogdieren via de voeding: eenvoudige dieetbeperking. Het huidige project dient als de tweede fase in de versnelde vertaling van deze belangrijke ontdekking naar klinisch nut dat een substantiële impact kan hebben op de vasculaire patiënt op verschillende niveaus: bescherming tegen IR-letsel, hyperplasie van de intima, peri-procedurele gebeurtenissen zoals beroerte, cardiale disfunctie en myocardinfarct. infarct (MI) en bevordering van angiogenese.

Chronische eiwit- en caloriedieetbeperking (PCR; verminderde voedselinname zonder ondervoeding) staat erom bekend de levensduur van meerdere diersoorten te verlengen. PCR is ook een gevestigde benadering om de metabole fitheid en weerstand tegen meerdere vormen van acute stress positief te beïnvloeden. Ondanks deze brede voordelen zijn potentiële klinische toepassingen bij mensen nooit als haalbaar beschouwd vanwege de praktische moeilijkheden die gepaard gaan met vrijwillige voedselbeperking in combinatie met de aanname dat het lang duurt voordat de PCR-voordelen ontstaan. Recente preklinische onderzoeken door de aanvragers onthullen een snel begin van PCR-voordelen tegen chirurgisch geïnduceerde traumatische ontsteking, IR-letsel en de fibroproliferatieve vasculaire respons op letsel bij knaagdieren. Mechanistisch gezien lijken snelle veranderingen in vetfenotype en bijbehorende adipokineprofielen ten grondslag te liggen aan deze voordelen; maar de belangrijkste bemiddelaar lijkt endogeen H2S te zijn. Dit veld staat dus klaar om klinisch bruikbaar te worden, en vasculaire chirurgie biedt een optimale risico-batenverhouding voor de vertaling van de PCR/H2S-hypothese.

Voor het huidige project zullen de onderzoekers een gerandomiseerde, gecontroleerde studie uitvoeren om de therapietrouw van de patiënt en de biologische mechanismen van een pre-operatief PCR-dieet op korte termijn te evalueren in vergelijking met een normaal ad libitum-dieet gedurende 4 dagen vóór een electieve grote vaatchirurgie. Beide eindpunten hebben betrekking op de primaire wetenschappelijke langetermijndoelstelling om de hypothese te testen dat korte opwaartse regulatie van endogene H2S via preoperatieve PCR bij electieve grote chirurgie de klinische resultaten bij mensen verbetert. Na een succesvolle pilootstudie van het PCR-dieet dat intramuraal werd uitgevoerd vóór carotis-endarteriëctomie met de titel Short-Term Endogene Hydrogen Sulfide Upregulation (NCT03303534), willen de onderzoekers het onderzoek nu uitbreiden naar een thuisdieet met een verscheidenheid aan vasculaire chirurgische ingrepen.

Tachtig proefpersonen die een endarteriëctomie van de halsslagader ondergingen, aorta-aneurysmaherstel (open en endovasculair als liessnede gepland was), open arteriële procedures aan de onderste ledematen (bypasses, aneurysmaherstel, arteriële en bypasstransplantaatreconstructies), grote amputatie van de onderste extremiteit (onder knie en amputaties boven de knie), of open toegangsprocedures voor hemodialyse voor symptomatische of asymptomatische ziekte zullen worden gerekruteerd en ingeschreven in het Brigham and Women's Hospital. Met behulp van een gerandomiseerd (3:2), parallel ontwerp krijgen patiënten ofwel het PCR-dieet (n=48; ScandiShake [een van de 4 smaken] gemengd met amandelmelk, individueel berekend voor een totaal dagelijks volume om 30% caloriebeperking te bereiken, en 70% eiwitbeperking, op basis van lichaamsgewicht en activiteitenniveau), of voortgezet routinematig ad libitum dieet (n=32). Dagelijkse fysieke activiteit zal worden beoordeeld door middel van een vragenlijst om de activiteitsfactor te bepalen voor nauwkeurige berekeningen van de caloriebeperking. De inname van water is ad libitum voor beide cohorten en beide diëten kunnen de hele dag en nacht worden geconsumeerd (behalve op de dag van de operatie). Patiënten zullen hun toegewezen dieet gebruiken gedurende de vier dagen voorafgaand aan de operatie tot middernacht op de dag van de operatie, wanneer beide cohorten nuchter zijn voor de procedure (volgens standaard klinische richtlijnen).