Diætrestriktioner i karkirurgi (DRIVeS)

Hydrogensulfid (H2S) er dukket op som et kritisk gasformigt signalmolekyle med en rolle i flere processer, herunder iskæmi-reperfusion (IR) skade, angiogenese, intimal hyperplasi og antiinflammatoriske mekanismer. Det ser endda ud til at have anti-aterosklerotiske egenskaber. Gassen er dog giftig med en halveringstid på minutter, og den kan hurtigt oxideres. Desuden er der hidtil ikke udviklet nogen klinisk nyttige farmakologiske H2S-donorer. I et 2015-cellepapir forbinder undersøgelsens efterforskere væsentlig opregulering af endogen H2S til kortvarig manipulation af pattedyrs diætindtag: simpel diætrestriktion. Det nuværende projekt tjener som anden fase i den accelererede oversættelse af denne vigtige opdagelse mod klinisk nytte, der kan påvirke den vaskulære patient væsentligt på flere niveauer: beskyttelse mod IR-skader, intimal hyperplasi, peri-procedurebegivenheder såsom slagtilfælde, hjertedysfunktion og myokardie. infarkt (MI) og fremme af angiogenese.

Kronisk protein- og kalorierestriktion (PCR; reduceret fødeindtag uden underernæring) er kendt for at forlænge levetiden hos flere arter. PCR er også en etableret tilgang til en positiv indvirkning på metabolisk kondition og modstand mod flere former for akut stress. På trods af disse vidtrækkende fordele er potentielle kliniske anvendelser aldrig blevet betragtet som mulige hos mennesker på grund af de praktiske vanskeligheder forbundet med frivillig fødevarerestriktion kombineret med antagelsen om, at PCR-fordele tager lang tid at opnå. Nylige prækliniske undersøgelser af ansøgerne afslører en hurtig indtræden af ​​PCR-fordele mod kirurgisk induceret traumatisk inflammation, IR-skade og den fibroproliferative vaskulære respons på skade hos gnavere. Mekanistisk ser hurtige ændringer i fedtfænotype og tilhørende adipokinprofiler ud til at ligge til grund for disse fordele; men nøglemediatoren ser ud til at være endogen H2S. Dette felt står således klar til at gå til klinisk nytte, og karkirurgi tilbyder et optimalt forhold mellem risiko og fordele for oversættelse af PCR/H2S-hypotesen.

For det aktuelle projekt vil efterforskerne gennemføre et randomiseret, kontrolleret forsøg for at evaluere patientcompliance og biologiske mekanismer af en kortvarig præoperativ PCR-diæt sammenlignet med en normal ad libitum diæt i 4 dage før elektiv større karkirurgi. Begge endepunkter relaterer sig til det langsigtede primære videnskabelige mål at teste hypotesen om, at kort opregulering af endogen H2S via præoperativ PCR i elektiv større kirurgi forbedrer kliniske resultater hos mennesker. Efter en succesfuld pilotundersøgelse af PCR-diæten, der blev udført indlagt før carotis-endarterektomi med titlen Short-Term Endogenous Hydrogen Sulfide Upregulation (NCT03303534), sigter efterforskerne nu på at udvide undersøgelsen til hjemmediæt blandt en række karkirurgiske procedurer.

Firs forsøgspersoner, der gennemgår halspulsårendarterektomi, reparation af aortaaneurisme (åben og endovaskulær, hvis lysken er planlagt), arterielle procedurer i åbne underekstremiteter (bypass, aneurismereparation, arteriel- og bypasstransplantat-rekonstruktioner), større amputation af underekstremiteten (under knæet og amputationer over knæet), eller åbne hæmodialyse-adgangsprocedurer for enten symptomatisk eller asymptomatisk sygdom vil blive rekrutteret og indskrevet på Brigham and Women's Hospital. Ved at bruge et randomiseret (3:2), parallelt design, vil patienter modtage enten PCR-diæten (n=48; ScandiShake [enhver af 4 smagsvarianter] blandet med mandelmælk, beregnet individuelt for en samlet daglig volumen for at opnå 30 % kaloriebegrænsning og 70 % proteinrestriktion, baseret på kropsvægt og aktivitetsniveau), eller fortsat rutine ad libitum diæt (n=32). Daglig fysisk aktivitet vil blive vurderet ved hjælp af spørgeskema for at bestemme aktivitetsfaktoren for nøjagtige kaloriebegrænsningsberegninger. Vandindtagelse er ad libitum for begge kohorter, og begge diæter kan indtages hele dagen og natten (undtagen på operationsdagen). Patienterne vil indtage deres tildelte diæter i de fire dage op til operationen indtil midnat på operationsdagen, hvor begge kohorter vil blive fastet for proceduren (i henhold til standard kliniske retningslinjer).