Sikkerhets- og immunogenisitetsforsøk med multipeptidvaksinering for å forhindre COVID-19-infeksjon hos voksne (pVAC)

SARS-CoV-2 peptidvaksine Målet med denne studien er å undersøke sikkerheten og immunogenisiteten til en peptidvaksine som består av SARS-CoV-2 spesifikke HLA klasse II peptider hos frivillige uten tidligere eller nåværende SARS-CoV-2 infeksjon.

Identifisering og karakterisering av T-celleepitoper er en langvarig og enestående ekspertise ved Institutt for immunologi. Denne unike tilnærmingen er basert på i) prediksjonen av HLA-bindingssekvenser for HLA klasse I og klasse II alleler ved bruk av verdens første prediksjonsverktøy (www.syfpeithi.de) og nyere, mer raffinerte metoder, alt basert på SYFPEITHI (database for MHC) ligander), ii) identifisering av naturlig presenterte HLA klasse I og klasse II ligander, iii) syntese av syntetiske peptider, og iv) karakterisering av T-celleepitoper og peptidspesifikke differensieringskluster (CD)4+ og CD8+ T-celleresponser. Denne strategien har blitt brukt med suksess de siste årene for å definere og karakterisere T-celleepitoper avledet fra forskjellige virus som cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV), adenovirus (ADV) og influensa samt tumorassosierte antigener av ulike solide og hematologiske maligniteter.

Basert på dette arbeidet ble resultatene oversatt til terapeutisk vaksinasjon og T-celleoverføringsstudier hos kreftpasienter (f. NCT02802943) og virusinfeksjoner. Denne direkte oversettelsen er gjort mulig av Wirkstoffpeptidlabor (Prof. Dr. rer. nat. Stefan Stevanović) ved Institutt for immunologi og anlegget for god produksjonspraksis (GMP) for individualiserte legemidler ved Universitetssykehuset Tuebingen, samt vår immunovervåkingsplattform utstyrt med toppmoderne, validerte T-celleanalyser og metoder.

Den eksisterende erfaringen og logistikken kan brukes direkte til behandling og forebygging av COVID-19 sykdom. I foreløpig arbeid for denne studien har CD4+ T-celleepitoper allerede blitt karakterisert i en stor gruppe SARS-CoV-2-infiserte givere som validerer deres høye relevans i det naturlige forløpet av COVID-19. Vaksinasjonscocktailen i studien vil bestå av åtte promiskuøse HLA klasse II-peptider fra de forskjellige proteinene til SARS-CoV-2-viruset, spådd å binde seg til flere HLA klasse II-allotyper. Videre ble spesielt de peptidene valgt som inneholder innebygde HLA klasse I-sekvenser for å indusere CD4+ T-celleresponser og CD8+ T-celleresponser samtidig. Videre, spesielt for peptider avledet fra virusoverflateproteiner, ble det kun valgt sekvenser som ikke representerer antistoffepitoper. Dette skal forhindre dannelse av antistoffer mot de vaksinerte peptidene, som muligens kan ha en forverrende effekt på COVID-19. Immunogenisitet ble påvist for alle HLA klasse II-peptider inkludert i peptidcocktailen i en stor gruppe SARS-CoV-2 rekonvalesentgivere, så vel som for enkeltpeptider i en første vaksinasjon av en frisk frivillig.

En ytterligere forutsetning for vellykket peptidvaksinasjon, foruten valg av optimale antigenmål, er bruken av et egnet adjuvans, som er i stand til å indusere potente og langvarige immunresponser. Blant de mest effektive tilnærmingene som er testet på mennesker er subkutan injeksjon av peptider emulgert i Montanide ISA 51 VG, en vann-i-olje-emulsjon, kombinert med TLR9-liganden CpG. CpG er imidlertid ikke tilgjengelig for kliniske studier, og et peptid /antigen vaksine emulgert i Montanide uten ytterligere adjuvans induserer ingen eller bare svake immunresponser. I P-pVac-SARS-CoV-2-studien vil den nye TLR1/2-liganden XS15 emulgert i Montanide ISA 51 VG bli brukt som adjuvans, påført subkutant sammen med peptidvaksinen. XS15 er et vannløselig derivat av TLR1/2-liganden Pam3Cys og induserte en sterk CD8+ og Th1CD4+ T-cellerespons mot frie korte peptider i Montanide ISA 51 VG etter en enkelt s.c. injeksjon hos en frisk frivillig så vel som hos kreftpasienter.Immunresponser kan induseres mot virale peptider (inkludert SARS-CoV-2-avledede peptider), neo-epitoper avledet fra kreftspesifikke mutasjoner samt tumorassosierte selv-peptider. XS15 resulterer i granulomdannelse på vaksinasjonsstedet, hvor de vaksinerte peptidene vedvarer i minst 7 uker. Peptidspesifikke T-celler ble påvist på granulomstedet, men med en lavere frekvens enn i perifert blod, noe som utelukker risikoen for T-cellesekvestrering, dysfunksjon eller delesjon på vaksinasjonsstedet på grunn av bruk av XS15 i Montanide ISA 51 VG. Påfallende nok ble de induserte immunresponsene funnet å vedvare i mer enn 1,5 år.

Med hensyn til den planlagte studien kunne vi også vise at denne vaksinasjonsmetoden er i stand til å indusere potente SARS-CoV-2-spesifikke T-celleresponser hos en frivillig frivillig.