Essai d'innocuité et d'immunogénicité de la vaccination multipeptidique pour prévenir l'infection au COVID-19 chez les adultes (pVAC)

Vaccin peptidique contre le SRAS-CoV-2 Le but de cette étude est d'étudier l'innocuité et l'immunogénicité d'un vaccin peptidique composé de peptides HLA de classe II spécifiques du SRAS-CoV-2 chez des volontaires sans infection antérieure ou actuelle par le SRAS-CoV-2.

L'identification et la caractérisation des épitopes des lymphocytes T est une expertise historique et inégalée du Département d'Immunologie. Cette approche unique est basée sur i) la prédiction des séquences de liaison HLA pour les allèles HLA de classe I et de classe II à l'aide du premier outil de prédiction au monde (www.syfpeithi.de) et de méthodes plus récentes et plus raffinées, toutes basées sur SYFPEITHI (base de données pour MHC ligands), ii) l'identification des ligands HLA de classe I et de classe II présentés naturellement, iii) la synthèse de peptides synthétiques, et iv) la caractérisation des épitopes des lymphocytes T et des clusters de différenciation spécifiques aux peptides (CD)4+ et CD8+ Réponses des lymphocytes T. Cette stratégie a été appliquée avec succès ces dernières années pour définir et caractériser des épitopes de lymphocytes T dérivés de divers virus tels que le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV), l'adénovirus (ADV) et la grippe ainsi que des antigènes associés aux tumeurs de diverses tumeurs malignes solides et hématologiques.

Sur la base de ces travaux, les résultats ont été traduits en études de vaccination thérapeutique et de transfert de lymphocytes T chez des patients cancéreux (par ex. NCT02802943) et les infections virales. Cette traduction directe est rendue possible par le Wirkstoffpeptidlabor (Prof. Dr rer. nat. Stefan Stevanović) du département d'immunologie et de l'installation de bonnes pratiques de fabrication (GMP) pour les médicaments individualisés à l'hôpital universitaire de Tuebingen ainsi que notre plateforme de surveillance immunitaire équipée d'analyses et de méthodes de pointe validées sur les lymphocytes T.

L'expérience et la logistique existantes peuvent être directement utilisées pour le traitement et la prévention de la maladie COVID-19. Dans les travaux préliminaires de cette étude, les épitopes des lymphocytes T CD4+ ont déjà été caractérisés dans une large cohorte de donneurs infectés par le SRAS-CoV-2, validant leur grande pertinence dans l'évolution naturelle du COVID-19. Le cocktail vaccinal de l'étude consistera en huit peptides HLA de classe II promiscueux provenant des différentes protéines du virus SARS-CoV-2, qui devraient se lier à plusieurs allotypes HLA de classe II. En outre, on a sélectionné en particulier les peptides qui contiennent des séquences HLA de classe I intégrées afin d'induire simultanément des réponses de lymphocytes T CD4+ et des réponses de lymphocytes T CD8+. De plus, en particulier pour les peptides dérivés de protéines de surface de virus, seules ont été sélectionnées des séquences qui ne représentent pas des épitopes d'anticorps. Cela devrait empêcher la formation d'anticorps contre les peptides vaccinés, ce qui pourrait éventuellement avoir un effet détériorant sur le COVID-19. L'immunogénicité a été prouvée pour tous les peptides HLA de classe II inclus dans le cocktail de peptides dans une large cohorte de donneurs convalescents SARS-CoV-2 ainsi que pour des peptides uniques lors d'une première vaccination d'un volontaire sain.

Une autre condition préalable à une vaccination peptidique réussie, outre la sélection de cibles antigéniques optimales, est l'utilisation d'un adjuvant approprié, capable d'induire des réponses immunitaires puissantes et durables. Parmi les approches les plus efficaces testées chez l'homme figure l'injection sous-cutanée de peptides émulsifiés dans Montanide ISA 51 VG, une émulsion eau-dans-huile, associée au ligand TLR9 CpG.Cependant, le CpG n'est pas disponible pour les essais cliniques, et un peptide /antigène vaccin émulsionné dans Montanide sans aucun adjuvant supplémentaire n'induit pas ou seulement de faibles réponses immunitaires. Dans l'essai P-pVac-SARS-CoV-2, le nouveau ligand TLR1/2 XS15 émulsifié dans Montanide ISA 51 VG sera utilisé comme adjuvant, appliqué par voie sous-cutanée avec le vaccin peptidique. XS15 est un dérivé hydrosoluble du ligand TLR1/2 Pam3Cys et a induit une forte réponse des lymphocytes T CD8+ et Th1CD4+ contre des peptides courts libres dans Montanide ISA 51 VG après une seule injection s.c. injection chez un volontaire sain ainsi que chez des patients cancéreux. Des réponses immunitaires pourraient être induites contre des peptides viraux (dont les peptides dérivés du SRAS-CoV-2), des néo-épitopes dérivés de mutations spécifiques au cancer ainsi que des auto-peptides associés à la tumeur. XS15 entraîne la formation de granulomes sur le site de vaccination, où les peptides vaccinés persistent pendant au moins 7 semaines. Des cellules T spécifiques du peptide ont été détectées au site du granulome, cependant, avec une fréquence plus faible que dans le sang périphérique, ce qui exclut le risque de séquestration, de dysfonctionnement ou de suppression des cellules T au site de vaccination en raison de l'utilisation de XS15 dans Montanide ISA 51 VG. Étonnamment, les réponses immunitaires induites se sont avérées persister pendant plus de 1,5 ans.

En ce qui concerne l'étude prévue, nous pourrions également montrer que cette méthode de vaccination est capable d'induire de puissantes réponses des cellules T spécifiques du SRAS-CoV-2 chez un volontaire humain.