Ensayo de seguridad e inmunogenicidad de la vacunación multipéptido para prevenir la infección por COVID-19 en adultos (pVAC)

Vacuna peptídica contra el SARS-CoV-2 El objetivo de este estudio es investigar la seguridad y la inmunogenicidad de una vacuna peptídica que consta de péptidos HLA clase II específicos contra el SARS-CoV-2 en voluntarios sin infección previa o actual por SARS-CoV-2.

La identificación y caracterización de epítopos de células T es una experiencia inigualable y de larga data del Departamento de Inmunología. Este enfoque único se basa en i) la predicción de las secuencias de unión de HLA para los alelos de clase I y clase II de HLA utilizando la primera herramienta de predicción del mundo (www.syfpeithi.de) y métodos más nuevos y refinados, todos basados ​​en SYFPEITHI (base de datos para MHC ligandos), ii) la identificación de ligandos HLA de clase I y clase II presentados naturalmente, iii) la síntesis de péptidos sintéticos, y iv) la caracterización de epítopos de células T y grupos de diferenciación específicos de péptidos (CD) 4+ y CD8+ Respuestas de células T. Esta estrategia se ha aplicado con éxito en los últimos años para definir y caracterizar epítopos de células T derivados de varios virus como el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV), el adenovirus (ADV) y la influenza, así como antígenos asociados a tumores de diversas neoplasias malignas sólidas y hematológicas.

Con base en este trabajo, los resultados se tradujeron en vacunas terapéuticas y estudios de transferencia de células T en pacientes con cáncer (p. NCT02802943) e infecciones virales. Esta traducción directa es posible gracias al Wirkstoffpeptidlabor (Prof. Dr. rer. nacional Stefan Stevanović) del Departamento de Inmunología y las instalaciones de buenas prácticas de fabricación (GMP) para medicamentos individualizados en el Hospital Universitario de Tubinga, así como nuestra plataforma de monitoreo inmunológico equipada con métodos y ensayos de células T validados y de última generación.

La experiencia y la logística existentes se pueden utilizar directamente para el tratamiento y la prevención de la enfermedad COVID-19. En el trabajo preliminar para este estudio, los epítopos de células T CD4+ ya se han caracterizado en una gran cohorte de donantes infectados con SARS-CoV-2, validando su alta relevancia en el curso natural de COVID-19. El cóctel de vacunación en el estudio consistirá en ocho péptidos HLA de clase II promiscuos de las diferentes proteínas del virus SARS-CoV-2, que se prevé que se unan a varios alotipos de HLA de clase II. Además, se seleccionaron especialmente aquellos péptidos que contienen secuencias HLA de clase I incrustadas para inducir respuestas de células T CD4+ y respuestas de células T CD8+ simultáneamente. Además, especialmente para los péptidos derivados de las proteínas de la superficie del virus, solo se seleccionaron secuencias que no representan epítopos de anticuerpos. Esto debería evitar la formación de anticuerpos contra los péptidos vacunados, lo que posiblemente podría tener un efecto de deterioro sobre el COVID-19. Se probó la inmunogenicidad para todos los péptidos HLA de clase II incluidos en el cóctel de péptidos en una gran cohorte de donantes convalecientes de SARS-CoV-2, así como para péptidos individuales en una primera vacunación de un voluntario sano.

Otro requisito previo para una vacunación con péptidos exitosa, además de la selección de objetivos de antígeno óptimos, es el uso de un adyuvante adecuado, que sea capaz de inducir respuestas inmunitarias potentes y duraderas. Entre los enfoques más efectivos probados en humanos está la inyección subcutánea de péptidos emulsionados en Montanide ISA 51 VG, una emulsión de agua en aceite, combinada con el ligando CpG de TLR9. Sin embargo, CpG no está disponible para ensayos clínicos y un péptido La vacuna /antígeno emulsionada en Montanide sin ningún adyuvante adicional induce respuestas inmunitarias débiles o nulas. En el ensayo P-pVac-SARS-CoV-2, el nuevo ligando TLR1/2 XS15 emulsionado en Montanide ISA 51 VG se empleará como adyuvante, aplicado por vía subcutánea junto con la vacuna peptídica. XS15 es un derivado soluble en agua del ligando TLR1/2 Pam3Cys e indujo una fuerte respuesta de células T CD8+ y Th1CD4+ contra péptidos cortos libres en Montanide ISA 51 VG después de una sola inyección s.c. inyección en un voluntario sano y en pacientes con cáncer. Se podrían inducir respuestas inmunitarias contra péptidos virales (incluidos los péptidos derivados del SARS-CoV-2), neoepítopos derivados de mutaciones específicas del cáncer y autopéptidos asociados a tumores. XS15 da como resultado la formación de granulomas en el sitio de vacunación, donde los péptidos vacunados persisten durante al menos 7 semanas. Sin embargo, se detectaron células T específicas de péptido en el sitio del granuloma con menor frecuencia que en sangre periférica, lo que descarta el riesgo de secuestro, disfunción o eliminación de células T en el sitio de vacunación debido al uso de XS15 en Montanide ISA 51 VG. Sorprendentemente, se encontró que las respuestas inmunitarias inducidas persistieron durante más de 1,5 años.

Con respecto al estudio planificado, también pudimos demostrar que este método de vacunación es capaz de inducir potentes respuestas de células T específicas del SARS-CoV-2 en un voluntario humano.