Испытание безопасности и иммуногенности полипептидной вакцины для предотвращения инфекции COVID-19 у взрослых (pVAC)

Пептидная вакцина против SARS-CoV-2 Целью данного исследования является изучение безопасности и иммуногенности пептидной вакцины, состоящей из пептидов HLA класса II, специфичных для SARS-CoV-2, у добровольцев без предшествующей или текущей инфекции SARS-CoV-2.

Идентификация и характеристика эпитопов Т-клеток является давним и беспрецедентным опытом отдела иммунологии. Этот уникальный подход основан на i) предсказании последовательностей связывания HLA для аллелей HLA класса I и класса II с использованием первого в мире инструмента прогнозирования (www.syfpeithi.de) и более новых, более совершенных методов, основанных на SYFPEITHI (базе данных для MHC). лиганды), ii) идентификация встречающихся в природе лигандов HLA класса I и класса II, iii) синтез синтетических пептидов, и iv) характеристика Т-клеточных эпитопов и пептид-специфического кластера дифференцировки (CD)4+ и CD8+ Т-клеточные ответы. Эта стратегия была успешно применена в последние годы для определения и характеристики Т-клеточных эпитопов, полученных из различных вирусов, таких как цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), аденовирус (АДВ) и грипп, а также опухолеассоциированных антигенов различные солидные и гемобластозы.

На основе этой работы результаты были переведены в исследования терапевтической вакцинации и переноса Т-клеток у онкологических больных (например, NCT02802943) и вирусные инфекции. Этот прямой перевод стал возможен благодаря Wirkstoffpeptidlabor (проф. Доктор рер. физ. Stefan Stevanović) из отделения иммунологии и центра надлежащей производственной практики (GMP) для индивидуальных лекарств в университетской больнице Тюбингена, а также нашей платформы иммунного мониторинга, оснащенной современными проверенными анализами и методами Т-клеток.

Имеющийся опыт и логистика могут быть непосредственно использованы для лечения и профилактики заболевания COVID-19. В предварительной работе для этого исследования эпитопы Т-клеток CD4+ уже были охарактеризованы в большой когорте доноров, инфицированных SARS-CoV-2, что подтверждает их высокую актуальность для естественного течения COVID-19. Коктейль для вакцинации в исследовании будет состоять из восьми неразборчивых пептидов HLA класса II из различных белков вируса SARS-CoV-2, которые, по прогнозам, будут связываться с несколькими аллотипами HLA класса II. Кроме того, были выбраны особенно те пептиды, которые содержат встроенные последовательности HLA класса I, чтобы одновременно индуцировать ответы CD4+ T-клеток и ответы CD8+ T-клеток. Кроме того, особенно для пептидов, полученных из белков поверхности вируса, были выбраны только последовательности, которые не представляют собой эпитопы антител. Это должно предотвратить образование антител против вакцинированных пептидов, которые могут оказать неблагоприятное воздействие на COVID-19. Иммуногенность была доказана для всех пептидов HLA класса II, включенных в пептидный коктейль, в большой когорте выздоравливающих доноров SARS-CoV-2, а также для отдельных пептидов при первой вакцинации здорового добровольца.

Еще одной предпосылкой для успешной пептидной вакцинации, помимо выбора оптимальных антигенов-мишеней, является использование подходящего адъюванта, способного индуцировать мощные и длительные иммунные ответы. Среди наиболее эффективных подходов, протестированных на людях, — подкожная инъекция пептидов, эмульгированных в Montanide ISA 51 VG, эмульсии вода-в-масле, в сочетании с лигандом TLR9 CpG. Однако CpG недоступен для клинических испытаний, и пептид /антиген-вакцина, эмульгированная в монтаниде без какого-либо дополнительного адъюванта, не вызывает или вызывает только слабые иммунные ответы. В исследовании P-pVac-SARS-CoV-2 новый лиганд TLR1/2 XS15, эмульгированный в Montanide ISA 51 VG, будет использоваться в качестве адъюванта, наносимого подкожно вместе с пептидной вакциной. XS15 является водорастворимым производным лиганда TLR1/2 Pam3Cys и индуцирует сильный ответ Т-клеток CD8+ и Th1CD4+ против свободных коротких пептидов в Montanide ISA 51 VG после однократного подкожного введения. инъекция здоровому добровольцу, а также больным раком. Иммунный ответ может быть индуцирован против вирусных пептидов (включая пептиды, полученные из SARS-CoV-2), неоэпитопов, полученных из раковых специфических мутаций, а также собственных пептидов, связанных с опухолью. XS15 приводит к образованию гранулемы в месте вакцинации, где вакцинированные пептиды сохраняются в течение по крайней мере 7 недель. Пептид-специфические Т-клетки выявлялись в месте гранулемы, однако, с меньшей частотой, чем в периферической крови, что исключает риск секвестрации, дисфункции или делеции Т-клеток в месте вакцинации из-за использования XS15 в Montanide ISA 51. ВГ. Поразительно, но индуцированный иммунный ответ сохраняется более 1,5 лет.

Что касается запланированного исследования, мы также можем показать, что этот метод вакцинации способен индуцировать мощные Т-клеточные ответы, специфичные для SARS-CoV-2, у человека-добровольца.