Teste de segurança e imunogenicidade da vacinação multipeptídeo para prevenir a infecção por COVID-19 em adultos (pVAC)

Vacina peptídica SARS-CoV-2 O objetivo deste estudo é investigar a segurança e a imunogenicidade de uma vacina peptídica composta por peptídeos HLA classe II específicos para SARS-CoV-2 em voluntários sem infecção prévia ou atual por SARS-CoV-2.

A identificação e caracterização de epítopos de células T é uma experiência de longa data e incomparável do Departamento de Imunologia. Esta abordagem única é baseada em i) a previsão de sequências de ligação HLA para alelos HLA classe I e classe II usando a primeira ferramenta de previsão do mundo (www.syfpeithi.de) e métodos mais novos e refinados, todos baseados em SYFPEITHI (banco de dados para MHC ligantes), ii) a identificação de ligantes HLA classe I e classe II naturalmente apresentados, iii) a síntese de peptídeos sintéticos, e iv) a caracterização de epítopos de células T e agrupamento específico de peptídeos de diferenciação (CD)4+ e CD8+ respostas de células T. Essa estratégia foi aplicada com sucesso nos últimos anos para definir e caracterizar epítopos de células T derivados de vários vírus, como citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), adenovírus (ADV) e influenza, bem como antígenos associados a tumores de várias malignidades sólidas e hematológicas.

Com base neste trabalho, os resultados foram traduzidos em vacinação terapêutica e estudos de transferência de células T em pacientes com câncer (por exemplo, NCT02802943) e infecções virais. Esta tradução direta é possível graças ao Wirkstoffpeptidlabor (Prof. Dr. rer. nat. Stefan Stevanović) do Departamento de Imunologia e da instalação de boas práticas de fabricação (GMP) para medicamentos individualizados no University Hospital Tuebingen, bem como nossa plataforma de monitoramento imunológico equipada com métodos e ensaios de células T validados e de última geração.

A experiência e a logística existentes podem ser usadas diretamente para o tratamento e prevenção da doença COVID-19. Em trabalhos preliminares para este estudo, os epítopos de células T CD4+ já foram caracterizados em uma grande coorte de doadores infectados com SARS-CoV-2, validando sua alta relevância no curso natural do COVID-19. O coquetel de vacinação no estudo consistirá em oito peptídeos promíscuos HLA classe II das diferentes proteínas do vírus SARS-CoV-2, previstos para se ligar a vários alótipos HLA classe II. Além disso, foram selecionados especialmente aqueles peptídeos que contêm sequências HLA de classe I incorporadas para induzir respostas de células T CD4+ e respostas de células T CD8+ simultaneamente. Além disso, especialmente para peptídeos derivados de proteínas de superfície do vírus, foram selecionadas apenas sequências que não representam epítopos de anticorpos. Isso deve evitar a formação de anticorpos contra os peptídeos vacinados, o que poderia ter um efeito deteriorante no COVID-19. A imunogenicidade foi comprovada para todos os peptídeos HLA classe II incluídos no coquetel de peptídeos em uma grande coorte de doadores convalescentes de SARS-CoV-2, bem como para peptídeos únicos em uma primeira vacinação de um voluntário saudável.

Outro pré-requisito para uma vacinação peptídica bem-sucedida, além da seleção de alvos antigênicos ideais, é o uso de um adjuvante adequado, capaz de induzir respostas imunes potentes e duradouras. Entre as abordagens mais eficazes testadas em humanos está a injeção subcutânea de peptídeos emulsionados em Montanide ISA 51 VG, uma emulsão de água em óleo, combinada com o ligante TLR9 CpG. No entanto, CpG não está disponível para ensaios clínicos, e um peptídeo A vacina /antigénio emulsionada em Montanide sem qualquer adjuvante adicional induz nenhuma ou apenas respostas imunitárias fracas. No ensaio P-pVac-SARS-CoV-2, o novo ligante TLR1/2 XS15 emulsificado em Montanide ISA 51 VG será empregado como adjuvante, aplicado por via subcutânea juntamente com a vacina peptídica. XS15 é um derivado solúvel em água do ligante TLR1/2 Pam3Cys e induziu uma forte resposta de células T CD8+ e Th1CD4+ contra peptídeos curtos livres em Montanide ISA 51 VG após uma única aplicação s.c. injeção em um voluntário saudável, bem como em pacientes com câncer. As respostas imunes podem ser induzidas contra peptídeos virais (incluindo peptídeos derivados de SARS-CoV-2), neoepítopos derivados de mutações específicas do câncer, bem como autopeptídeos associados a tumores. XS15 resulta na formação de granuloma no local da vacinação, onde os peptídeos vacinados persistem por pelo menos 7 semanas. Células T peptídeo-específicas foram detectadas no local do granuloma, porém com menor frequência do que no sangue periférico, o que exclui o risco de sequestro, disfunção ou deleção de células T no local da vacinação devido ao uso de XS15 em Montanide ISA 51 VG. Surpreendentemente, as respostas imunes induzidas persistiram por mais de 1,5 anos.

Com relação ao estudo planejado, também poderíamos mostrar que esse método de vacinação é capaz de induzir respostas potentes de células T específicas para SARS-CoV-2 em um voluntário humano.