多肽疫苗接种预防成人 COVID-19 感染的安全性和免疫原性试验 (pVAC)

SARS-CoV-2 肽疫苗 本研究的目的是研究由 SARS-CoV-2 特异性 HLA II 类肽组成的肽疫苗在既往或当前未感染 SARS-CoV-2 的志愿者中的安全性和免疫原性。

T 细胞表位的鉴定和表征是免疫学系长期存在且无与伦比的专业知识。 这种独特的方法基于 i) 使用世界上第一个预测工具 (www.syfpeithi.de) 和更新、更精细的方法预测 HLA I 类和 II 类等位基因的 HLA 结合序列，全部基于 SYFPEITHI（MHC 数据库）配体），ii）天然存在的 HLA I 类和 II 类配体的鉴定，iii）合成肽的合成，以及 iv）T 细胞表位和肽特异性分化簇（CD）4+ 和 CD8+ 的表征T 细胞反应。 近年来，该策略已成功应用于定义和表征源自各种病毒的 T 细胞表位，如巨细胞病毒 (CMV)、Epstein-Barr 病毒 (EBV)、腺病毒 (ADV) 和流感病毒以及肿瘤相关抗原各种实体和血液恶性肿瘤。

基于这项工作，结果被转化为癌症患者的治疗性疫苗接种和 T 细胞转移研究（例如 NCT02802943) 和病毒感染。 Wirkstoffpeptidlabor（Prof. 博士。 自然。 Stefan Stevanović）和图宾根大学医院个体化药物的良好生产规范 (GMP) 设施，以及配备最先进、经过验证的 T 细胞检测和方法的免疫监测平台。

现有的经验和物流可以直接用于治疗和预防 COVID-19 疾病。 在这项研究的初步工作中，CD4+ T 细胞表位已经在一大群感染 SARS-CoV-2 的供体中得到表征，证实了它们在 COVID-19 自然病程中的高度相关性。 该研究中的疫苗混合物将由来自 SARS-CoV-2 病毒不同蛋白质的八种混杂的 HLA II 类肽组成，预计将与几种 HLA II 类同种异型结合。 此外，特别选择那些包含嵌入的 HLA I 类序列的肽，以便同时诱导 CD4+ T 细胞反应和 CD8+ T 细胞反应。 此外，特别是对于源自病毒表面蛋白的肽，仅选择了不代表抗体表位的序列。 这应该可以防止针对接种疫苗的肽形成抗体，这可能对 COVID-19 产生不利影响。 在一大群 SARS-CoV-2 恢复期供体中的肽鸡尾酒中包含的所有 HLA II 类肽以及在健康志愿者的第一次疫苗接种中的单一肽都证明了免疫原性。

除了选择最佳抗原靶标外，成功进行肽疫苗接种的另一个先决条件是使用合适的佐剂，它能够诱导有效且持久的免疫反应。 在人体中测试的最有效的方法之一是皮下注射在 Montanide ISA 51 VG 中乳化的肽，一种油包水乳液，结合 TLR9 配体 CpG。但是，CpG 不可用于临床试验，并且肽在没有任何额外佐剂的情况下乳化在 Montanide 中的 / 抗原疫苗不诱导或仅诱导微弱的免疫反应。 在 P-pVac-SARS-CoV-2 试验中，在 Montanide ISA 51 VG 中乳化的新型 TLR1/2 配体 XS15 将用作佐剂，与肽疫苗一起皮下施用。 XS15 是 TLR1/2 配体 Pam3Cys 的水溶性衍生物，在 Montanide ISA 51 VG 中单次 s.c. 后诱导了针对游离短肽的强烈 CD8+ 和 Th1CD4+ T 细胞反应。 在健康志愿者和癌症患者中注射。可以诱导针对病毒肽（包括 SARS-CoV-2 衍生肽）、源自癌症特异性突变的新表位以及肿瘤相关自身肽的免疫反应。 XS15 导致在疫苗接种部位形成肉芽肿，其中接种疫苗的肽持续存在至少 7 周。 然而，在肉芽肿部位检测到肽特异性 T 细胞的频率低于外周血，这排除了由于在 Montanide ISA 51 中使用 XS15 而在疫苗接种部位出现 T 细胞隔离、功能障碍或缺失的风险VG。 引人注目的是，诱导的免疫反应被发现持续超过 1.5 年。

关于计划中的研究，我们还可以证明这种疫苗接种方法能够在人类志愿者中诱导有效的 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞反应。