Prova di sicurezza e immunogenicità della vaccinazione multipeptidica per prevenire l'infezione da COVID-19 negli adulti (pVAC)

Vaccino peptidico SARS-CoV-2 Lo scopo di questo studio è indagare la sicurezza e l'immunogenicità di un vaccino peptidico costituito da peptidi HLA di classe II specifici per SARS-CoV-2 in volontari senza precedente o attuale infezione da SARS-CoV-2.

L'identificazione e la caratterizzazione degli epitopi delle cellule T è un'esperienza di lunga data e senza pari del Dipartimento di Immunologia. Questo approccio unico si basa su i) la previsione delle sequenze di legame HLA per gli alleli HLA di classe I e classe II utilizzando il primo strumento di previsione al mondo (www.syfpeithi.de) e metodi più recenti e più raffinati, tutti basati su SYFPEITHI (database per MHC ligandi), ii) l'identificazione di ligandi HLA di classe I e II naturalmente presentati, iii) la sintesi di peptidi sintetici e iv) la caratterizzazione degli epitopi delle cellule T e dei cluster di differenziazione (CD)4+ e CD8+ specifici del peptide Risposte delle cellule T. Questa strategia è stata applicata con successo negli ultimi anni per definire e caratterizzare gli epitopi delle cellule T derivati ​​da vari virus come il citomegalovirus (CMV), il virus di Epstein-Barr (EBV), l'adenovirus (ADV) e l'influenza così come gli antigeni associati al tumore di varie neoplasie solide ed ematologiche.

Sulla base di questo lavoro, i risultati sono stati tradotti in vaccinazione terapeutica e studi di trasferimento di cellule T in pazienti oncologici (ad es. NCT02802943) e infezioni virali. Questa traduzione diretta è resa possibile dal Wirkstoffpeptidlabor (Prof. Dott. rer. nat. Stefan Stevanović) del Dipartimento di Immunologia e la struttura per le buone pratiche di fabbricazione (GMP) per i farmaci personalizzati presso l'ospedale universitario di Tuebingen, nonché la nostra piattaforma di monitoraggio immunitario dotata di analisi e metodi di cellule T all'avanguardia e convalidati.

L'esperienza e la logistica esistenti possono essere utilizzate direttamente per il trattamento e la prevenzione della malattia COVID-19. Nel lavoro preliminare per questo studio, gli epitopi delle cellule T CD4+ sono già stati caratterizzati in un'ampia coorte di donatori infetti da SARS-CoV-2, convalidando la loro elevata rilevanza nel corso naturale di COVID-19. Il cocktail di vaccinazione nello studio consisterà in otto peptidi HLA promiscui di classe II delle diverse proteine ​​del virus SARS-CoV-2, che si prevede si leghino a diversi allotipi HLA di classe II. Inoltre, sono stati selezionati in particolare quei peptidi che contengono sequenze HLA di classe I incorporate per indurre simultaneamente risposte di cellule T CD4+ e risposte di cellule T CD8+. Inoltre, soprattutto per i peptidi derivati ​​dalle proteine ​​di superficie del virus, sono state selezionate solo sequenze che non rappresentano epitopi anticorpali. Ciò dovrebbe impedire la formazione di anticorpi contro i peptidi vaccinati, che potrebbero avere un effetto deteriorante su COVID-19. L'immunogenicità è stata dimostrata per tutti i peptidi HLA di classe II inclusi nel cocktail peptidico in un'ampia coorte di donatori convalescenti SARS-CoV-2, nonché per singoli peptidi in una prima vaccinazione di un volontario sano.

Un ulteriore prerequisito per il successo della vaccinazione peptidica, oltre alla selezione di bersagli antigenici ottimali, è l'uso di un adiuvante adatto, che sia in grado di indurre risposte immunitarie potenti e durature. Tra gli approcci più efficaci testati nell'uomo c'è l'iniezione sottocutanea di peptidi emulsionati in Montanide ISA 51 VG, un'emulsione acqua in olio, combinata con il ligando TLR9 CpG. Tuttavia, CpG non è disponibile per studi clinici e un peptide /antigene emulsionato in Montanide senza alcun adiuvante aggiuntivo induce nessuna o solo debole risposta immunitaria. Nello studio P-pVac-SARS-CoV-2, il nuovo ligando TLR1/2 XS15 emulsionato in Montanide ISA 51 VG sarà impiegato come adiuvante, applicato per via sottocutanea insieme al vaccino peptidico. XS15 è un derivato solubile in acqua del ligando TLR1/2 Pam3Cys e ha indotto una forte risposta delle cellule T CD8+ e Th1CD4+ contro peptidi corti liberi in Montanide ISA 51 VG dopo un singolo s.c. iniezione in un volontario sano così come nei malati di cancro. Le risposte immunitarie potrebbero essere indotte contro i peptidi virali (compresi i peptidi derivati ​​​​da SARS-CoV-2), i neoepitopi derivati ​​​​da mutazioni specifiche del cancro e gli auto-peptidi associati al tumore. XS15 determina la formazione di granulomi nel sito di vaccinazione, dove i peptidi vaccinati persistono per almeno 7 settimane. Le cellule T specifiche del peptide sono state rilevate nel sito del granuloma, tuttavia, con una frequenza inferiore rispetto al sangue periferico, il che esclude il rischio di sequestro, disfunzione o delezione delle cellule T nel sito di vaccinazione a causa dell'uso di XS15 in Montanide ISA 51 VG. Sorprendentemente, è stato riscontrato che le risposte immunitarie indotte persistevano per più di 1,5 anni.

Per quanto riguarda lo studio pianificato, potremmo anche dimostrare che questo metodo di vaccinazione è in grado di indurre potenti risposte di cellule T specifiche per SARS-CoV-2 in un volontario umano.