Sikkerheds- og immunogenicitetsforsøg med multipeptidvaccination for at forhindre COVID-19-infektion hos voksne (pVAC)

SARS-CoV-2 peptidvaccine Formålet med denne undersøgelse er at undersøge sikkerheden og immunogeniciteten af ​​en peptidvaccine bestående af SARS-CoV-2 specifikke HLA klasse II peptider hos frivillige uden forudgående eller aktuel SARS-CoV-2 infektion.

Identifikationen og karakteriseringen af ​​T-celleepitoper er en langvarig og uovertruffen ekspertise fra Institut for Immunologi. Denne unikke tilgang er baseret på i) forudsigelsen af ​​HLA-bindingssekvenser for HLA klasse I og klasse II alleler ved hjælp af verdens første forudsigelsesværktøj (www.syfpeithi.de) og nyere, mere raffinerede metoder, alle baseret på SYFPEITHI (database for MHC) ligander), ii) identifikation af naturligt præsenterede HLA klasse I- og klasse II-ligander, iii) syntese af syntetiske peptider og iv) karakterisering af T-celleepitoper og peptidspecifikt differentieringsklynge (CD)4+ og CD8+ T-celle responser. Denne strategi er blevet anvendt med succes i de senere år til at definere og karakterisere T-celleepitoper afledt af forskellige vira såsom cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), adenovirus (ADV) og influenza samt tumorassocierede antigener af forskellige faste og hæmatologiske maligniteter.

Baseret på dette arbejde blev resultaterne oversat til terapeutisk vaccination og T-celleoverførselsundersøgelser hos cancerpatienter (f. NCT02802943) og virusinfektioner. Denne direkte oversættelse er muliggjort af Wirkstoffpeptidlabor (Prof. Dr. rer. nat. Stefan Stevanović) fra Institut for Immunologi og faciliteten for god fremstillingspraksis (GMP) for individualiserede lægemidler på Universitetshospitalet Tübingen samt vores immunmonitoreringsplatform udstyret med state-of-the-art, validerede T-celle-assays og metoder.

Den eksisterende erfaring og logistik kan direkte bruges til behandling og forebyggelse af COVID-19 sygdom. I det foreløbige arbejde for denne undersøgelse er CD4+ T-celleepitoper allerede blevet karakteriseret i en stor kohorte af SARS-CoV-2-inficerede donorer, der validerer deres høje relevans i det naturlige forløb af COVID-19. Vaccinationscocktailen i undersøgelsen vil bestå af otte promiskuøse HLA klasse II-peptider fra de forskellige proteiner fra SARS-CoV-2-virussen, som forudsiges at binde til adskillige HLA klasse II-allotyper. Ydermere blev især de peptider udvalgt, som indeholder indlejrede HLA klasse I-sekvenser for at inducere CD4+ T-celleresponser og CD8+ T-celleresponser samtidigt. Endvidere blev der, især for peptider afledt af virusoverfladeproteiner, kun udvalgt sekvenser, som ikke repræsenterer antistofepitoper. Dette skal forhindre dannelsen af ​​antistoffer mod de vaccinerede peptider, som muligvis kan have en forringende effekt på COVID-19. Immunogenicitet blev bevist for alle HLA klasse II peptider inkluderet i peptidcocktailen i en stor kohorte af SARS-CoV-2 rekonvalescerende donorer såvel som for enkelte peptider i en første vaccination af en rask frivillig.

En yderligere forudsætning for vellykket peptidvaccination, udover udvælgelse af optimale antigen-targets, er anvendelsen af ​​en passende adjuvans, som er i stand til at inducere potente og langvarige immunresponser. Blandt de mest effektive metoder, der er testet på mennesker, er den subkutane injektion af peptider emulgeret i Montanide ISA 51 VG, en vand-i-olie-emulsion, kombineret med TLR9-liganden CpG. CpG er dog ikke tilgængelig til kliniske forsøg, og et peptid /antigenvaccine emulgeret i Montanide uden yderligere adjuvans inducerer ingen eller kun svage immunresponser. I P-pVac-SARS-CoV-2 forsøget vil den nye TLR1/2 ligand XS15 emulgeret i Montanide ISA 51 VG blive anvendt som adjuvans, påført subkutant sammen med peptidvaccinen. XS15 er et vandopløseligt derivat af TLR1/2-liganden Pam3Cys og inducerede et stærkt CD8+ og Th1CD4+ T-cellerespons mod frie korte peptider i Montanide ISA 51 VG efter en enkelt s.c. injektion hos en rask frivillig såvel som hos cancerpatienter.Immunresponser kunne induceres mod virale peptider (herunder SARS-CoV-2-afledte peptider), neo-epitoper afledt af cancerspecifikke mutationer såvel som tumorassocierede selv-peptider. XS15 resulterer i granulomdannelse på vaccinationsstedet, hvor de vaccinerede peptider holder i mindst 7 uger. Peptidspecifikke T-celler blev påvist på granulomstedet, dog med en lavere frekvens end i perifert blod, hvilket udelukker risikoen for T-cellesekvestrering, dysfunktion eller deletion på vaccinationsstedet på grund af brugen af ​​XS15 i Montanide ISA 51 VG. Påfaldende nok viste det sig, at de inducerede immunresponser varede i mere end 1,5 år.

Med hensyn til det planlagte studie kunne vi også vise, at denne vaccinationsmetode er i stand til at inducere potente SARS-CoV-2-specifikke T-celle-responser hos en frivillig frivillig.