Immunresponsevaluering hos pasienter med oligorecurrent og oligoprogressiv prostatakreft behandlet med SBRT (IOSCAR)

Prostatakreft (PC) representerer den nest vanligste kreftformen hos menn over hele verden, behandlet med kirurgi eller strålebehandling (RT) ved lokalisert sykdom.

Avansert PC kan metastasere og presenteres ofte som en oligometastatisk tilstand, definert som en mellomtilstand mellom lokalisert og utbredt diffus sykdom. Oligometastatisk PC er preget av tilstedeværelsen av et begrenset antall metastaser, vanligvis 1 til 5 lesjoner. Nylig karakteriserte ESTRO-EORTC-samarbeidet den oligometastatiske sykdommen og ga en klassifisering i oligometastatisk sykdom og oligoprogresjon, med tanke på om oligometastatisk sykdom diagnostiseres under et behandlingsfritt intervall eller under aktiv systemisk terapi.

De vanligste stedene for metastaser fra PC er bein og lymfeknuter. Ulike studier er allerede publisert for oligometastatiske PC-pasienter. Singh et al. rapporterte at et antall metastaser begrenset til 5, utviklet under oppfølging etter kurativ behandling av primærtumor, er signifikant assosiert med en bedre 5-års overlevelsesrate (73 % vs. 43 % av pasienter med mer enn 5 metastaser).

Ved begrenset antall metastaser ser stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) ut til å være effektiv, men dens rolle i behandlingen av metastatisk PC er fortsatt diskutert, på grunn av mangelen på prospektive og randomiserte studier.

Vi rapporterte utfallet av 92 oligometastatiske PC-pasienter behandlet med SBRT, og nådde 1 og 3 års kontroll av behandlede lesjoner hos 90,9 % (95 %CI 81,8 – 95,6) og 85,5 % (95 %CI 74,4 – 92,0), og en median total overlevelse på 91,6 måneder.

Ost et al. gjennomførte en randomisert studie som sammenlignet overvåking versus metastaserettet terapi i et utvalg av 62 hormonnaive metastatiske PC-pasienter. Med en median oppfølgingstid på 3 år var median ADT-fri overlevelse 13 måneder for overvåkingsgruppen mot 21 for behandlingsgruppen. Når det gjelder PFS, var mediantiden til progresjon 6 måneder for overvåkingsgruppen, sammenlignet med 10 måneder for MDT-gruppen (p = 0,03).

Hovedfordelene med SBRT i oligometastatiske omgivelser er potensielt den økende tiden for frihet fra systemisk terapi hos naive pasienter, forsinkelsen av intensiveringen av systemisk terapi hos pasienter som allerede er under behandling. En annen relevant fordel med SBRT er dessuten evnen til å modulere tumorimmunmikromiljøet som vist av foreløpige studier. Spesielt har SBRT vist seg å indusere immunresponser hos behandlede pasienter med potensielt forbedret tumorkontroll.

RT er i stand til å fremkalle en potent anti-tumor immunrespons, drevet av aktivering av T-celler som infiltrerer svulsten og økningen av antigenpresenterende cellekrysspresentasjon, og på den annen side ser det også ut til å øke immunsuppresjon ved kreft, hovedsakelig mediert av rekruttering og aktivering av anti-inflammatoriske og protumorigene myeloide celleundergrupper. Immunlandskapet til pasienter kan forstyrre effekten av strålebehandling, og på den andre siden kan SBRT modulere immunresponsen ved å drive immuntoleranse.

Effekten av RT kan variere avhengig av tumortype og leveringstidspunkt. I tillegg kan immunmodulasjonen bestemt ved RT avhenge av dosen per fraksjon. I denne forbindelse ble det vist at en ablativ dose av fraksjonerte strålinger fremkalte en antitumorigen respons mediert av T-celleaktivering i en modell av brystkreft, som ikke ble observert ved konvensjonelle doser. Så langt er det ikke publisert noen relevante studier angående rollen til SBRT i immunmodulering av metastatiske PC-pasienter. Verken kombinasjonen av SBRT og androgenmangel har blitt utforsket prospektivt når det gjelder immunrespons. Dette er imidlertid et område av interesse, med tanke på at prekliniske studier viste at hormonbehandling ser ut til å øke antallet sirkulerende naive T-celler kort tid etter begynnelsen av ADT, og redusere antallet sirkulerende CD4+ Treg. Samtidig er det rapportert om infiltrerende myeloide undergrupper for å lette motstand mot ADT i musemodeller av PC.

For øyeblikket er det mangel på data i setting av oligometastatisk PC, spesielt angående interaksjonen mellom ablativ SBRT, ADT og pasientens immunsystemrespons.

Hypotesen som ligger til grunn for dette prosjektet består i ideen om at pasientens immunologiske kontekst, RT og ADT kan samhandle i sammenheng med metastatisk PC. Faktisk kan immunlandskapet til pasienter forstyrre effekten av SBRT, og på den andre siden kan RT modulere immunresponsen ved å drive immuntoleranse.

Omfanget av studien vil være å undersøke immunmodulasjonen etter SBRT i:

• pasienter med diagnosen oligo-tilfelle i et behandlingsfritt intervall
• pasienter med oligoprogresjon eller oligopersistens under hormonbehandling