Ocena odpowiedzi immunologicznej u pacjentów z rzadkim i oligoprogresywnym rakiem gruczołu krokowego leczonych SBRT (IOSCAR)

Rak gruczołu krokowego (PC) jest drugim co do częstości występowania nowotworem u mężczyzn na całym świecie, leczonym chirurgicznie lub radioterapią (RT) w przypadku choroby zlokalizowanej.

Zaawansowany PC może dawać przerzuty i często objawia się jako stan skąpoprzerzutowy, definiowany jako stan pośredni między zlokalizowaną a rozległą rozlaną chorobą. Oligometastatic PC charakteryzuje się obecnością ograniczonej liczby przerzutów, zwykle od 1 do 5 zmian. Niedawno współpraca ESTRO-EORTC scharakteryzowała chorobę z skąpymi przerzutami i dostarczyła klasyfikacji na skąpoprzerzutowe i oligoprogresje, biorąc pod uwagę, czy chorobę skąpoprzerzutową rozpoznaje się w okresie wolnym od leczenia, czy podczas aktywnej terapii systemowej.

Najczęstszymi miejscami przerzutów z PC są kości i węzły chłonne. Opublikowano już różne badania dotyczące pacjentów z rzadkimi przerzutami PC. Singh i in. podali, że liczba przerzutów ograniczona do 5, rozwiniętych podczas obserwacji po wyleczeniu guza pierwotnego, jest istotnie związana z lepszym odsetkiem 5-letnich przeżyć (73% vs 43% pacjentów z więcej niż 5 przerzutami).

W przypadku ograniczonej liczby przerzutów stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT) wydaje się być skuteczna, ale jej rola w leczeniu przerzutowego PC jest nadal przedmiotem dyskusji ze względu na niedostatek prospektywnych i randomizowanych badań.

Opisaliśmy wyniki leczenia 92 pacjentów z rzadkimi przerzutami PC leczonych SBRT, osiągając 1 i 3-letnią kontrolę leczonych zmian u 90,9% (95% CI 81,8 - 95,6) i 85,5% (95% CI 74,4 - 92,0) oraz medianę przeżycia całkowitego 91,6 miesiąca.

Ost i in. przeprowadzili randomizowane badanie porównujące obserwację z terapią ukierunkowaną na przerzuty na próbie 62 pacjentów z przerzutami PC nieleczonych wcześniej hormonami. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 3 lata, mediana przeżycia wolnego od ADT wyniosła 13 miesięcy w grupie kontrolnej w porównaniu z 21 miesiącami w grupie leczonej. Jeśli chodzi o PFS, mediana czasu do progresji wyniosła 6 miesięcy w grupie kontrolnej w porównaniu z 10 miesiącami w grupie MDT (p = 0,03).

Główne korzyści z SBRT w przypadku skąpoprzerzutowych to potencjalnie wydłużenie czasu zwolnienia z leczenia systemowego u pacjentów nieleczonych wcześniej oraz opóźnienie intensyfikacji leczenia systemowego u pacjentów już leczonych. Ponadto inną istotną zaletą SBRT jest zdolność do modulowania mikrośrodowiska immunologicznego guza, jak wykazano we wstępnych badaniach. W szczególności wykazano, że SBRT indukuje odpowiedzi immunologiczne u leczonych pacjentów z potencjalnie lepszą kontrolą nowotworu.

RT jest w stanie wywołać silną przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, napędzaną przez aktywację limfocytów T naciekających guz i wzrost krzyżowej prezentacji komórek prezentujących antygen, a z drugiej strony wydaje się również nasilać immunosupresję w raku, głównie pośredniczy rekrutacja i aktywacja przeciwzapalnych i pronowotworowych podzbiorów komórek mieloidalnych. Krajobraz immunologiczny pacjentów może zakłócać skuteczność radioterapii, a z drugiej strony SBRT może modulować odpowiedź immunologiczną poprzez napędzanie tolerancji immunologicznej.

Wpływ RT może się różnić w zależności od rodzaju guza i czasu porodu. Ponadto modulacja immunologiczna określona przez RT może zależeć od dawki na frakcję. Pod tym względem wykazano, że ablacyjna dawka frakcjonowanego promieniowania wywołuje odpowiedź przeciwnowotworową, w której pośredniczy aktywacja limfocytów T w modelu raka piersi, czego nie obserwowano przy konwencjonalnych dawkach. Jak dotąd nie opublikowano odpowiednich badań dotyczących roli SBRT w modulacji immunologicznej u pacjentów z PC z przerzutami. Ani połączenie SBRT i deprywacji androgenów nie zostało zbadane prospektywnie pod względem odpowiedzi immunologicznej. Jest to jednak obszar zainteresowania, biorąc pod uwagę, że badania przedkliniczne wykazały, że terapia hormonalna wydaje się zwiększać liczbę krążących naiwnych limfocytów T wkrótce po rozpoczęciu ADT i zmniejszać liczbę krążących CD4 + Treg. W tym samym czasie doniesiono, że naciekające podzbiory mieloidalne ułatwiają oporność na ADT w mysich modelach PC.

W chwili obecnej brakuje danych dotyczących leczenia skąpoprzerzutowego PC, w szczególności dotyczących interakcji między ablacyjnym SBRT, ADT a odpowiedzią układu immunologicznego pacjenta.

Hipoteza leżąca u podstaw tego projektu polega na założeniu, że kontekst immunologiczny pacjenta, RT i ADT mogą wchodzić w interakcje w kontekście przerzutowego PC. Rzeczywiście, krajobraz immunologiczny pacjentów może zakłócać skuteczność SBRT, az drugiej strony RT może modulować odpowiedź immunologiczną, napędzając immunotolerancję.

Zakres badań będzie polegał na zbadaniu modulacji immunologicznej po SBRT u:

• pacjentów z rozpoznaniem skąponawrotu w okresie wolnym od leczenia
• u pacjentów z oligoprogresją lub oligotrwałością podczas terapii hormonalnej