Immuunresponsevaluatie bij oligorecurrente en oligoprogressieve prostaatkankerpatiënten behandeld met SBRT (IOSCAR)

Prostaatkanker (PC) is wereldwijd de op een na meest voorkomende vorm van kanker bij mannen, behandeld met chirurgie of radiotherapie (RT) in het geval van een gelokaliseerde ziekte.

Geavanceerde pc kan metastaseren en presenteert zich vaak als een oligometastatische toestand, gedefinieerd als een intermediaire toestand tussen gelokaliseerde en wijdverspreide diffuse ziekte. Oligometastatische PC wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een beperkt aantal metastasen, gewoonlijk 1 tot 5 laesies. Onlangs heeft de ESTRO-EORTC-samenwerking de oligometastatische ziekte gekarakteriseerd en een classificatie gegeven in oligorecidief en oligoprogressie, rekening houdend met de vraag of oligometastatische ziekte wordt gediagnosticeerd tijdens een behandelingsvrij interval of tijdens actieve systemische therapie.

De meest voorkomende plaatsen van metastasen van pc zijn botten en lymfeklieren. Er zijn al verschillende studies gepubliceerd voor oligometastatische pc-patiënten. Singh et al. rapporteerden dat een aantal metastasen beperkt tot 5, ontwikkeld tijdens follow-up na curatieve behandeling van primaire tumor, significant geassocieerd is met een betere 5-jaarsoverleving (73% vs 43% van de patiënten met meer dan 5 metastasen).

In het geval van een beperkt aantal metastasen lijkt stereotactische lichaamsstralingstherapie (SBRT) effectief te zijn, maar de rol ervan bij de behandeling van gemetastaseerde pc wordt nog steeds besproken vanwege het gebrek aan prospectieve en gerandomiseerde onderzoeken.

We rapporteerden de uitkomst van 92 oligometastatische PC-patiënten behandeld met SBRT, die na 1 en 3 jaar controle van de behandelde laesies bereikten bij 90,9% (95%CI 81,8 - 95,6) en 85,5% (95%CI 74,4 - 92,0), en een mediane algehele overleving van 91,6 maanden.

Oost et al. voerde een gerandomiseerde studie uit waarin surveillance werd vergeleken met op metastasen gerichte therapie in een steekproef van 62 hormoonnaïeve gemetastaseerde PC-patiënten. Met een mediane follow-uptijd van 3 jaar was de mediane ADT-vrije overleving 13 maanden voor de controlegroep versus 21 voor de behandelingsgroep. In termen van PFS was de mediane tijd tot progressie 6 maanden voor de controlegroep, vergeleken met 10 maanden voor de MDT-groep (p = 0,03).

De belangrijkste voordelen van SBRT in oligometastatische setting zijn mogelijk de toenemende tijd van vrijheid van systemische therapie bij naïeve patiënten, de vertraging van de intensivering van systemische therapie bij patiënten die al in behandeling zijn. Bovendien is een ander relevant voordeel van SBRT het vermogen om de immuunmicro-omgeving van de tumor te moduleren, zoals blijkt uit voorbereidende studies. In het bijzonder is aangetoond dat SBRT immuunresponsen induceert bij behandelde patiënten met mogelijk verbeterde tumorcontrole.

RT kan een krachtige antitumorimmuunrespons opwekken, aangedreven door de activering van T-cellen die de tumor infiltreren en de toename van antigeenpresenterende celkruispresentatie, en aan de andere kant lijkt het ook de immunosuppressie bij kanker te versterken, voornamelijk gemedieerd door de rekrutering en activering van ontstekingsremmende en pro-tumorigene myeloïde celsubsets. Het immuunlandschap van patiënten kan de werkzaamheid van bestralingstherapie verstoren en aan de andere kant kan SBRT de immuunrespons moduleren door immunotolerantie te stimuleren.

De impact van RT kan variëren afhankelijk van het type tumor en het tijdstip van bevalling. Bovendien kan de door RT bepaalde immuunmodulatie afhangen van de dosis per fractie. In dit verband werd aangetoond dat een ablatieve dosis van gefractioneerde straling een anti-tumorverwekkende respons opwekte gemedieerd door T-celactivering in een model van borstkanker, die niet werd waargenomen bij conventionele doses. Tot nu toe zijn er geen relevante studies gepubliceerd over de rol van SBRT in de immuunmodulatie van gemetastaseerde pc-patiënten. Noch de combinatie van SBRT en androgeendeprivatie is prospectief onderzocht in termen van immuunrespons. Dit is echter een aandachtspunt, gezien het feit dat preklinische studies hebben aangetoond dat hormonale therapie het aantal circulerende naïeve T-cellen lijkt te verhogen kort na het begin van ADT, en het aantal circulerende CD4+ Treg doet afnemen. Tegelijkertijd is gemeld dat infiltrerende myeloïde subsets de weerstand tegen ADT in muismodellen van pc vergemakkelijken.

Op dit moment is er een gebrek aan gegevens over de setting van oligometastatische PC, met name over de interactie tussen ablatieve SBRT, ADT en de reactie van het immuunsysteem van de patiënt.

De hypothese die ten grondslag ligt aan dit project bestaat uit het idee dat de immunologische context van de patiënt, RT en ADT, kunnen interageren in de context van gemetastaseerde PC. Het immuunlandschap van patiënten kan inderdaad de werkzaamheid van SBRT verstoren en aan de andere kant kan RT de immuunrespons moduleren door immunotolerantie te stimuleren.

De reikwijdte van de studie zal zijn om de immuunmodulatie na SBRT te onderzoeken in:

• patiënten met de diagnose oligorecidief tijdens een behandelingsvrij interval
• patiënten met oligoprogressie of oligopersistentie tijdens hormonale therapie