Avaliação da resposta imune em pacientes com câncer de próstata oligorrecorrente e oligoprogressivo tratados com SBRT (IOSCAR)

O câncer de próstata (CP) representa o segundo câncer mais comum em homens em todo o mundo, tratado com cirurgia ou radioterapia (RT) em caso de doença localizada.

O PC avançado pode metastatizar e muitas vezes se apresenta como um estado oligometastático, definido como um estado intermediário entre doença difusa localizada e disseminada. O PC oligometastático é caracterizado pela presença de um número limitado de metástases, comumente de 1 a 5 lesões. Recentemente, a colaboração ESTRO-EORTC caracterizou a doença oligometastática e forneceu uma classificação em oligorrecorrência e oligoprogressão, considerando se a doença oligometastática é diagnosticada durante um intervalo sem tratamento ou durante a terapia sistêmica ativa.

Os locais mais comuns de metástases de PC são ossos e linfonodos. Diferentes estudos já foram publicados para pacientes oligometastáticos com PC. Singh et al. relataram que um número de metástases limitado a 5, desenvolvido durante o acompanhamento após o tratamento curativo do tumor primário, está significativamente associado a uma melhor taxa de sobrevida em 5 anos (73% vs 43% dos pacientes com mais de 5 metástases).

Em caso de número limitado de metástases, a radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) parece ser eficaz, mas seu papel no manejo do PC metastático ainda é debatido, devido à escassez de estudos prospectivos e randomizados.

Relatamos o resultado de 92 pacientes com CP oligometastáticos tratados com SBRT, alcançando 1 e 3 anos de controle das lesões tratadas em 90,9% (IC 95% 81,8 - 95,6) e 85,5% (IC 95% 74,4 - 92,0), e uma sobrevida global mediana de 91,6 meses.

Ost et al. conduziram um estudo randomizado comparando vigilância versus terapia dirigida para metástases em uma amostra de 62 pacientes com PC metastático virgens de hormônio. Com um tempo médio de acompanhamento de 3 anos, a sobrevida mediana livre de ADT foi de 13 meses para o grupo de vigilância versus 21 para o grupo de tratamento. Em termos de PFS, o tempo médio até a progressão foi de 6 meses para o grupo de vigilância, em comparação com 10 meses para o grupo MDT (p = 0,03).

Os principais benefícios da SBRT no cenário oligometastático são potencialmente o aumento do tempo de liberdade da terapia sistêmica em pacientes virgens e o atraso da intensificação da terapia sistêmica em pacientes já sob tratamento. Além disso, outra vantagem relevante do SBRT é a capacidade de modular o microambiente imune tumoral conforme demonstrado por estudos preliminares. Em particular, SBRT demonstrou induzir respostas imunes em pacientes tratados com controle tumoral potencialmente melhorado.

A RT é capaz de desencadear uma potente resposta imune antitumoral, impulsionada pela ativação das células T que se infiltram no tumor e pelo aumento da apresentação cruzada de células apresentadoras de antígenos e, por outro lado, também parece aumentar a imunossupressão no câncer, principalmente mediada pelo recrutamento e ativação de subconjuntos de células mieloides anti-inflamatórias e pró-tumorigênicas. O cenário imunológico dos pacientes pode interferir na eficácia da radioterapia e, por outro lado, o SBRT pode modular a resposta imune ao conduzir a imunotolerância.

O impacto da RT pode variar dependendo do tipo de tumor e tempo de entrega. Além disso, a modulação imune determinada pela RT pode depender da dose por fração. A este respeito, doses ablativas de radiações fracionadas demonstraram provocar uma resposta antitumoral mediada pela ativação de células T em um modelo de câncer de mama, que não foi observada em doses convencionais. Até o momento, nenhum estudo relevante foi publicado sobre o papel do SBRT na modulação imune de pacientes com PC metastático. Nem a combinação de SBRT e privação de androgênio foi explorada prospectivamente em termos de resposta imune. No entanto, esta é uma área de interesse, considerando que estudos pré-clínicos mostraram que a terapia hormonal parece aumentar o número de células T virgens circulantes logo após o início da ADT e diminuir o número de células CD4+ Treg circulantes. Ao mesmo tempo, foi relatado que subconjuntos mieloides infiltrantes facilitam a resistência à ADT em modelos de PC em camundongos.

No momento, faltam dados no cenário de PC oligometastático, em particular no que diz respeito à interação entre SBRT ablativo, ADT e a resposta do sistema imunológico do paciente.

A hipótese subjacente a este projeto consiste na ideia de que o contexto imunológico do paciente, RT e ADT podem interagir no contexto do PC metastático. De fato, o cenário imunológico dos pacientes pode interferir na eficácia do SBRT e, por outro lado, a RT pode modular a resposta imune ao conduzir a imunotolerância.

O escopo do estudo será investigar a modulação imune após SBRT em:

• pacientes com diagnóstico de oligorrecorrência durante um intervalo sem tratamento
• pacientes com oligoprogressão ou oligopersistência durante a terapia hormonal