Valutazione della risposta immunitaria in pazienti affetti da cancro alla prostata oligorecorrente e oligoprogressivo trattati con SBRT (IOSCAR)

Il carcinoma della prostata (PC) rappresenta il secondo tumore più comune negli uomini al mondo, gestito con chirurgia o radioterapia (RT) in caso di malattia localizzata.

Il PC avanzato può metastatizzare e spesso si presenta come uno stato oligometastatico, definito come uno stato intermedio tra malattia diffusa localizzata e diffusa. La PC oligometastatica è caratterizzata dalla presenza di un numero limitato di metastasi, comunemente da 1 a 5 lesioni. Recentemente, la collaborazione ESTRO-EORTC ha caratterizzato la malattia oligometastatica e ha fornito una classificazione in oligorecidiva e oligoprogressione, considerando se la malattia oligometastatica viene diagnosticata durante un intervallo libero da trattamento o durante una terapia sistemica attiva.

I siti più comuni di metastasi da PC sono ossa e linfonodi. Diversi studi sono già stati pubblicati per i pazienti con PC oligometastatico. Singh et al. hanno riferito che un numero di metastasi limitato a 5, sviluppato durante il follow-up dopo il trattamento curativo del tumore primario, è significativamente associato a un migliore tasso di sopravvivenza a 5 anni (73% vs 43% dei pazienti con più di 5 metastasi).

In caso di numero limitato di metastasi, la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) sembra essere efficace ma il suo ruolo nella gestione del PC metastatico è ancora dibattuto, a causa della scarsità di studi prospettici e randomizzati.

Abbiamo riportato l'esito di 92 pazienti con PC oligometastatico trattati con SBRT, raggiungendo il controllo a 1 e 3 anni delle lesioni trattate nel 90,9% (IC 95% 81,8 - 95,6) e 85,5% (IC 95% 74,4 - 92,0) e una sopravvivenza globale mediana di 91,6 mesi.

Ost et al. ha condotto uno studio randomizzato che confrontava la sorveglianza rispetto alla terapia diretta alle metastasi in un campione di 62 pazienti con PC metastatico naïve agli ormoni. Con un tempo di follow-up mediano di 3 anni, la sopravvivenza libera da ADT mediana è stata di 13 mesi per il gruppo di sorveglianza rispetto a 21 per il gruppo di trattamento. In termini di PFS, il tempo mediano fino alla progressione è stato di 6 mesi per il gruppo di sorveglianza, rispetto ai 10 mesi per il gruppo MDT (p = 0,03).

I principali vantaggi della SBRT in ambito oligometastatico sono potenzialmente l'aumento del tempo di libertà dalla terapia sistemica nei pazienti naïve e il ritardo dell'intensificazione della terapia sistemica nei pazienti già in trattamento. Inoltre un altro vantaggio rilevante della SBRT è la capacità di modulare il microambiente immunitario del tumore, come dimostrato da studi preliminari. In particolare, la SBRT ha dimostrato di indurre risposte immunitarie nei pazienti trattati con un controllo tumorale potenzialmente migliorato.

La RT è in grado di suscitare una potente risposta immunitaria antitumorale, guidata dall'attivazione delle cellule T che si infiltrano nel tumore e dall'aumento della presentazione incrociata delle cellule presentanti l'antigene e, d'altra parte, sembra anche migliorare l'immunosoppressione nel cancro, principalmente mediata dal reclutamento e dall'attivazione di sottoinsiemi di cellule mieloidi anti-infiammatorie e pro-tumorigeniche. Il panorama immunitario dei pazienti può interferire con l'efficacia della radioterapia e, d'altra parte, la SBRT può modulare la risposta immunitaria guidando l'immunotolleranza.

L'impatto della RT può variare a seconda del tipo di tumore e del momento del parto. Inoltre la modulazione immunitaria determinata dalla RT può dipendere dalla dose per frazione. A questo proposito è stato dimostrato che la dose ablativa di radiazioni frazionate suscita una risposta antitumorigenica mediata dall'attivazione delle cellule T in un modello di carcinoma mammario, che non è stata osservata a dosi convenzionali. Finora non sono stati pubblicati studi rilevanti riguardo al ruolo della SBRT nella modulazione immunitaria dei pazienti con PC metastatico. Né la combinazione di SBRT e privazione degli androgeni è stata esplorata in modo prospettico in termini di risposta immunitaria. Questa è tuttavia un'area di interesse, considerando che gli studi preclinici hanno dimostrato che la terapia ormonale sembra aumentare il numero di cellule T naive circolanti poco dopo l'inizio dell'ADT e diminuire il numero di CD4+ Treg circolanti. Allo stesso tempo, è stato segnalato che i sottoinsiemi mieloidi infiltranti facilitano la resistenza all'ADT nei modelli murini di PC.

Al momento mancano dati nel setting della PC oligometastatica in particolare per quanto riguarda l'interazione tra SBRT ablativo, ADT e risposta del sistema immunitario del paziente.

L'ipotesi alla base di questo progetto consiste nell'idea che il contesto immunologico del paziente, RT e ADT possano interagire nel contesto della PC metastatica. Infatti il ​​panorama immunitario dei pazienti può interferire con l'efficacia della SBRT e dall'altra parte la RT può modulare la risposta immunitaria guidando l'immunotolleranza.

Scopo dello studio sarà indagare la modulazione immunitaria dopo SBRT in:

• pazienti con diagnosi di oligorecidiva durante un intervallo libero da trattamento
• pazienti con oligoprogressione o oligopersistenza durante la terapia ormonale