Bewertung der Immunantwort bei Patienten mit oligorezidivierendem und oligoprogressivem Prostatakrebs, die mit SBRT behandelt wurden (IOSCAR)

Prostatakrebs (PC) ist die zweithäufigste Krebsart bei Männern weltweit und wird im Falle einer lokalisierten Erkrankung durch Operation oder Strahlentherapie (RT) behandelt.

Fortgeschrittener PC kann metastasieren und stellt sich häufig als oligometastatischer Zustand dar, der als Zwischenzustand zwischen einer lokalisierten und einer weit verbreiteten diffusen Erkrankung definiert ist. Das oligometastatische PC ist durch das Vorhandensein einer begrenzten Anzahl von Metastasen gekennzeichnet, üblicherweise 1 bis 5 Läsionen. Kürzlich charakterisierte die ESTRO-EORTC-Kollaboration die oligometastasierte Erkrankung und lieferte eine Klassifizierung in Oligorezidiv und Oligoprogression, wobei berücksichtigt wurde, ob eine oligometastasierte Erkrankung während eines behandlungsfreien Intervalls oder während einer aktiven systemischen Therapie diagnostiziert wird.

Die häufigsten Orte von Metastasen von PC sind Knochen und Lymphknoten. Für Patienten mit oligometastasiertem PC wurden bereits verschiedene Studien veröffentlicht. Singhet al. berichteten, dass eine auf 5 begrenzte Anzahl von Metastasen, die während der Nachsorge nach kurativer Behandlung des Primärtumors entwickelt wurden, signifikant mit einer besseren 5-Jahres-Überlebensrate assoziiert ist (73 % gegenüber 43 % der Patienten mit mehr als 5 Metastasen).

Bei einer begrenzten Anzahl von Metastasen scheint die stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) wirksam zu sein, aber ihre Rolle bei der Behandlung von metastasiertem PC wird aufgrund des Mangels an prospektiven und randomisierten Studien immer noch diskutiert.

Wir berichteten über das Ergebnis von 92 oligometastatischen PC-Patienten, die mit SBRT behandelt wurden und bei 90,9 % (95 % KI 81,8 – 95,6) und 85,5 % (95 % KI 74,4 – 92,0) eine Kontrolle der behandelten Läsionen nach 1 und 3 Jahren und ein mittleres Gesamtüberleben erreichten von 91,6 Monaten.

Ostet al. führte eine randomisierte Studie durch, in der die Überwachung mit der auf Metastasen gerichteten Therapie bei einer Stichprobe von 62 hormonnaiven Patienten mit metastasiertem PC verglichen wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren betrug das mediane ADT-freie Überleben 13 Monate in der Überwachungsgruppe gegenüber 21 in der Behandlungsgruppe. In Bezug auf das PFS betrug die mediane Zeit bis zur Progression 6 Monate für die Überwachungsgruppe im Vergleich zu 10 Monaten für die MDT-Gruppe (p = 0,03).

Hauptvorteile der SBRT im oligometastatischen Setting sind möglicherweise die zunehmende Zeit der Freiheit von systemischer Therapie bei naiven Patienten die Verzögerung der Intensivierung der systemischen Therapie bei bereits behandelten Patienten. Darüber hinaus ist ein weiterer relevanter Vorteil von SBRT die Fähigkeit, die Tumor-Immunmikroumgebung zu modulieren, wie in vorläufigen Studien gezeigt wurde. Insbesondere hat sich gezeigt, dass SBRT bei behandelten Patienten Immunantworten mit potenziell verbesserter Tumorkontrolle induziert.

RT ist in der Lage, eine starke Anti-Tumor-Immunantwort hervorzurufen, angetrieben durch die Aktivierung von T-Zellen, die den Tumor infiltrieren, und die Erhöhung der Kreuzpräsentation antigenpräsentierender Zellen, und scheint andererseits auch hauptsächlich die Immunsuppression bei Krebs zu verstärken vermittelt durch die Rekrutierung und Aktivierung von entzündungshemmenden und pro-tumorigenen myeloiden Zelluntergruppen. Die Immunlandschaft von Patienten kann die Wirksamkeit der Strahlentherapie beeinträchtigen, und auf der anderen Seite kann SBRT die Immunantwort modulieren, indem sie die Immuntoleranz fördert.

Die Wirkung der RT kann je nach Tumortyp und Zeitpunkt der Entbindung variieren. Außerdem kann die durch RT bestimmte Immunmodulation von der Dosis pro Fraktion abhängen. In dieser Hinsicht wurde gezeigt, dass eine ablative Dosis fraktionierter Strahlung eine durch T-Zell-Aktivierung vermittelte antitumorigene Reaktion in einem Brustkrebsmodell hervorruft, die bei herkömmlichen Dosen nicht beobachtet wurde. Bisher wurden keine relevanten Studien zur Rolle der SBRT bei der Immunmodulation von Patienten mit metastasiertem PC veröffentlicht. Auch die Kombination von SBRT und Androgendeprivation wurde nicht prospektiv im Hinblick auf die Immunantwort untersucht. Dies ist jedoch von Interesse, wenn man bedenkt, dass vorklinische Studien zeigten, dass eine Hormontherapie die Anzahl zirkulierender naiver T-Zellen kurz nach Beginn der ADT zu erhöhen und die Anzahl zirkulierender CD4+ Treg zu verringern scheint. Gleichzeitig wurde berichtet, dass infiltrierende myeloische Untergruppen die Resistenz gegen ADT in Mausmodellen von PC erleichtern.

Derzeit fehlen Daten im Setting des oligometastasierten PC, insbesondere bezüglich der Interaktion zwischen ablativer SBRT, ADT und der Reaktion des Immunsystems des Patienten.

Die diesem Projekt zugrunde liegende Hypothese besteht in der Idee, dass der immunologische Kontext des Patienten, RT und ADT im Kontext von metastasiertem PC interagieren können. Tatsächlich kann die Immunlandschaft von Patienten die Wirksamkeit von SBRT beeinträchtigen und auf der anderen Seite kann RT die Immunantwort modulieren, indem sie die Immuntoleranz fördert.

Ziel der Studie ist die Untersuchung der Immunmodulation nach SBRT bei:

• Patienten mit der Diagnose eines Oligorezidivs während eines behandlungsfreien Intervalls
• Patienten mit Oligoprogression oder Oligopersistenz während einer Hormontherapie