Dybdeundersøkelse av hjernenettverksinteraksjoner (BNI)

Forskningsuttalelse BETYDNING Hukommelsessvekkelser er felles for flere nevrologiske og psykiatriske lidelser, inkludert Alzheimers sykdom og depresjon, og disse påfører pasienter, familier og samfunnet en stor belastning (Dickerson og Eichenbaum, 2007). Nye behandlings- og diagnostiske strategier er nødvendig, og disse kan oppstå fra en dypere forståelse av hjernegrunnlaget til episodisk hukommelse (Tulving, 1983).

Gruppegjennomsnittlige nevroimaging-studier har avslørt at et distribuert nettverk, kjent som 'standardnettverket' (DN), øker aktiviteten under erindring av tidligere hendelser (Buckner et al. 2008). Dette nettverket okkuperer regioner inkludert posteromedial cortex (PMC), posterior parietal cortex (PPC) og den mediale tinninglappen (MTL), så vel som lateral temporal og lateral og medial prefrontal cortex. Bygger på nyere fremskritt innen funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI; Poldrack et al., 2015; Laumann et al., 2015), har nyere bevis vist at når funksjonell anatomi er definert hos individer, omfatter DN minst to sidestilte nettverk, kalt DN-A og DN-B for enkelhets skyld (Figur 1). Dette funnet tvinger oss til å revurdere rollen til DN i episodiske prosesser (se også: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Her foreslår vi eksperimenter for å utdype vår forståelse av disse nettverkene ved å bruke en multimodal tilnærming som gir høy spatiotemporal oppløsning og helhjernenettverksdefinisjon. Vi vil kombinere innen-individuell fMRI-kartlegging med intrakraniell elektroencefalografi (iEEG) og elektrisk hjernestimulering (EBS). Vi vil direkte registrere lokale feltpotensialer fra nøyaktig kartlagte nettverksregioner, og anvende elektrisk stimulering med millimeterpresisjon. Dette vil gi ny informasjon om episodisk minne i to domener som ikke kan samles inn av fMRI alene: i) karakterisering av rask tidsmessig dynamikk ved nettverksrekruttering under episodisk erindring, og ii) etablering av årsaksinteraksjoner mellom hjerneregioner under erindring.

INNOVASJON Metodisk vil dette prosjektet gi prinsippbevis på at presisjons-fMRI-kartlegging kan utføres i en klinisk populasjon og vellykket kombinert med invasive opptak og stimulering. Teoretisk innovasjon vil bli oppnådd gjennom en dypere forståelse av oppgave-respons-dynamikken, koblingen og årsakssammenhengene mellom regioner i distribuerte nettverk, inkludert hvordan nevralt engasjement endres under minnet. Til slutt gir dette forslaget translasjonsinnovasjon ved direkte å teste om presisjons-fMRI-veiledet intrakraniell stimulering kan brukes til å modulere minneytelse.

TILNÆRMING Generelle metoder: Deltakere i de foreslåtte forsøkene vil være nevrokirurgiske pasienter med antatt fokal epilepsi som skal gjennomgå implantasjon med intrakranielle elektroder for lokalisering av anfallsfoci. Forslaget vil bli gjennomført ved Northwestern University Feinberg School of Medicine. Pasienter som er planlagt for overvåking av intrakranielle anfall vil bli invitert til å delta i studien og vil gjennomgå 1 til 4 økter med fMRI før kirurgisk implantasjon av elektroder. Etter operasjonen overvåkes pasienter vanligvis i ~7 dager i Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center (CEC), hvor de vil bli invitert til å delta i de foreslåtte eksperimentene. Alle forsøkspersoner må gi informert samtykke før de deltar.

Påmelding: Minimum 40-50 pasienter forventes å bli overvåket ved CEC i løpet av de neste 3 årene. Elektrodeplasseringer bestemmes av pasientens kliniske behov. 60-70 % av pasientene er typisk implantert med tett dekning av de mediale tinninglappene oppnådd gjennom dybdeelektroder med baner som tillater prøvetaking av laterale tinningbark. Et lite antall elektroder er også typisk implantert i posterior cingulate, lateral inferior parietal og ventromedial prefrontal cortex. På grunn av den distribuerte naturen til nettverkene som undersøkes, som inneholder regioner i flere kortikale soner, er det sannsynlig at vi vil ha dekning over relevante hjerneregioner i mange tilfeller. Noen pasienter vil sannsynligvis også bli implantert med bredere kortikal dekning ved bruk av subdurale rutenett. Foreløpige resultater har vist at selv når en pasient kun implanteres med dybdeelektroder, som ikke er plassert på den kortikale overflaten, men trenger inn i hjernen, ble dekning av forskjellige kandidatnettverksregioner ofte oppnådd langs elektrodebanen. Med konservative anslag vil 20-30 fag være gode kandidater for prosjektmålene som er skissert nedenfor. Gitt det høye signal-til-støy-forholdet til iEEG (vanligvis en 200-300 % oppgavefremkalt økning i signal fra baseline; Parvizi og Kastner, 2017), kan pålitelige effekter typisk finnes hos individer. Alle foreslåtte analyser vil bli utført innen individer, og derfor kreves det flere fag for å generalisere funnene, ikke øke statistisk kraft. Derfor vil et lite antall fag (så lavt som n = 12) være tilstrekkelig (f.eks. Braga og Buckner, 2017; Foster et al., 2013).

Nevroimaging innhenting: MR-skanninger vil bli samlet inn i 1-4 økter fra hver pasient. Foreløpige data har vist at i denne kliniske populasjonen er 2-3 MR-sesjoner ønskelig for å tillate ekskludering av ikke-kompatible kjøringer (f. de som inneholder overflødig hodebevegelse). Vi vil samle inn 6-8 serier med fMRI-data per økt, noe som resulterer i mellom 42 – 224 minutter med fMRI-data per pasient. Dette vil tillate robuste og pålitelige estimater av nettverkstopografi. Søvnighet vil bli overvåket gjennom et øyesporingskamera i skanneren. Overholdelse kan forbedres ved å la pasienter se filmer inne i skanneren ved behov, med pilotanalyser som viser at sammenlignbare kart oppnås ved bruk av film- og visuelle fikseringsoppgavedata. Derfor vil begge oppgavene bli administrert for å forbedre etterlevelsen.

Nettverksdefinisjon innen individer: Nettverk vil bli definert innenfor individer ved å bruke to metoder for å sikre robusthet. MR-forbehandling vil bli utført ved hjelp av en tilpasset pipeline 'iProc' som optimerer justering innenfor emnet og minimerer uskarphet. Individuelle frøregioner vil bli håndvalgt og korrelasjonskart vil bli terskel ved r > 0,2 for å fjerne områder med lav sikkerhet. Nettverkene av interesse, DN-A og DN-B, vil bli målrettet og identifisert ved å bruke den forventede anatomiske fordelingen av hvert nettverk (detaljert beskrevet i Braga og Buckner, 2017). Når kandidatfrøregioner er valgt, vil definisjon av nettverk utføres på nytt i hver enkelt ved bruk av datadrevet klynging, noe som reduserer potensiell skjevhet fra eksperimenter. Nettverk fra klyngeanalysen som samsvarer best med nettverkene som er definert for hånd, vil bli valgt og merket som DN-A og DN-B. Nettverkskart vil bli brukt til å merke elektrodekontakter (hver 'elektrode' kan ha flere 'kontakter' langs sin aksel eller rutenett) etter deres omtrentlige plassering innenfor eller i nærheten av hvert nettverk.

Elektrodelokalisering: Elektrodeplassering vil bli bestemt ved hjelp av en datastyrt tomografi (CT) skanning. Estimat av midten av hver kontakt i CT-rom vil bli innhentet ved bruk av BioImage Suite. CT-bildet vil bli registrert til det anatomiske T1-bildet (som inneholder hjernevevsplasseringer) ved hjelp av en lineær transformasjon, slik at koordinatene for hver kontakt kan projiseres til T1-rommet. Foreløpige data har vist at inter-rater-feilen i denne lokaliseringsprosessen typisk er ~1 mm. En kule med radius på 2 mm vil bli generert sentrert på hver kontaktkoordinat for å tilnærme prøvetakingsvolumet til hver kontakt, som forlenges på grunn av vevskonduktans. Kontakter som hovedsakelig prøver hvitt materiale, vil bli fjernet ved å ekskludere kontakter hvis sfære ikke overlapper med gråstoffbåndet (estimert ved bruk av FreeSurfer). Overlappingen mellom kuler og grå substans vil bli brukt til overflatebaserte og volumbaserte funksjonelle tilkoblingsanalyser (FC). FC-kart vil bli opprettet for hver kontakt, og de resulterende kartene vil bli visualisert. Hvis en kontakt ikke klarer å produsere et FC-kart med fjerne områder med høy korrelasjon (som indikerer at kontakten prøver et distribuert nettverk), vil kontakten bli ekskludert. Hvis kontaktens FC-kart ligner DN-A og DN-B, som definert ved bruk av clustering og manuelt definerte frøbaserte analyser, vil denne kontakten merkes som prøvetakings-DN-A og DN-B og inkluderes for videre analyse. To nærliggende elektroder, en plassert i DN-A og en i DN-B, vil bli valgt a priori i to forskjellige kortikale soner (f. PMC vs. PPC, basert på dekning).

iEEG-behandling: Alle kontakter innenfor den epileptiske sonen eller ødelagt av ekstern støy vil bli fjernet fra videre analyse. Råsignaler vil bli hakkfiltrert ved 60, 120 og 180 Hz for å fjerne elektrisk støy og harmoniske. Hakkfiltrerte signaler vil bli re-referert ved å trekke fra det vanlige gjennomsnittet, etter fjerning av patogene eller piggete signaler, så vel som de som presenteres som klare uteliggere i kraftspektraplott. Data vil bli båndpassfiltrert for å trekke ut amplitude- og faseinformasjon ved forskjellige frekvensbånd. Det høyfrekvente bredbåndssignalet (HFB; 70-140 Hz) er et viktig surrogat for lokal nevronal populasjonsaktivitet og tilsvarer lavfrekvente korrelasjoner av det blodoksygeneringsnivåavhengige signalet (Logothetis et al., 2001). HFB-båndbegrenset effekt vil bli beregnet og lavpassfiltrert ved <0,1 Hz. Parvise korrelasjoner i HFB-effekt vil bli brukt for å estimere funksjonell tilkobling.

Direkte kortikal stimulering: Risiko knyttet til forskningsstimuleringsprotokollen anses som inkrementell og reduseres ytterligere ved å utføre stimuleringen under tilsyn av en klinisk forsker, når pasienter er på antiepileptika, og holde stimuleringen innenfor sikkerhetsgrensene. Lavfrekvent (1 Hz) enkeltpulsstimulering vil bli brukt til regioner av DN-A og DN-B for å kartlegge kortiko-kortikale fremkalte potensialer (CCEPs). Dette vil bli brukt til å estimere styrken, samt gi data om retningsevnen til forbindelser mellom regioner. I et avvik fra opprinnelige planer, basert på nylige funn (Hermiller et al. 2019), vil theta-burst-stimulering (gammabåndstimulering påført intermitterende ved theta-frekvenser) bli brukt til regioner av DN-A-regioner i lateral temporal, posteromedial og prefrontale cortex under en erindringsoppgave for å teste om stimulering av fjerne DN-A-regioner kan føre til forbedringer i hippocampus-mediert episodisk minne erindring. Strømmer vil bli administrert ved en terskel under den som forårsaker etterutslipp (vanligvis rundt 6-8 mA).