Eingehende Untersuchung der Gehirn-Netzwerk-Interaktionen (BNI)

Forschungsaussage BEDEUTUNG Gedächtnisstörungen treten bei mehreren neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen auf, einschließlich der Alzheimer-Krankheit und Depression, und diese stellen eine schwere Belastung für Patienten, Familien und die Gesellschaft dar (Dickerson und Eichenbaum, 2007). Neue Behandlungs- und Diagnosestrategien sind erforderlich, und diese können sich aus einem tieferen Verständnis der Gehirnbasis des episodischen Gedächtnisses ergeben (Tulving, 1983).

Gruppengemittelte Neuroimaging-Studien haben gezeigt, dass ein verteiltes Netzwerk, das als „Standardnetzwerk“ (DN) bekannt ist, die Aktivität während der Erinnerung an vergangene Ereignisse erhöht (Buckner et al. 2008). Dieses Netzwerk besetzt Regionen einschließlich des posteromedialen Cortex (PMC), des posterioren parietalen Cortex (PPC) und des medialen Temporallappens (MTL) sowie des lateralen temporalen und des lateralen und medialen präfrontalen Cortex. Aufbauend auf den jüngsten Fortschritten in der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT; Poldrack et al., 2015; Laumann et al., 2015) haben neuere Erkenntnisse gezeigt, dass bei der Definition der funktionellen Anatomie bei Individuen die DN mindestens zwei nebeneinander liegende Netzwerke umfasst, die benannt werden DN-A und DN-B der Einfachheit halber (Abbildung 1). Dieser Befund zwingt uns, die Rolle des DN in episodischen Prozessen zu überdenken (siehe auch: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Hier schlagen wir Experimente vor, um unser Verständnis dieser Netzwerke mit einem multimodalen Ansatz zu vertiefen, der eine hohe räumlich-zeitliche Auflösung und eine Netzwerkdefinition des gesamten Gehirns bietet. Wir werden die intraindividuelle fMRT-Kartierung mit der intrakraniellen Elektroenzephalographie (iEEG) und der elektrischen Hirnstimulation (EBS) kombinieren. Wir werden lokale Feldpotentiale aus genau kartierten Netzwerkregionen direkt erfassen und elektrische Stimulation millimetergenau anwenden. Dies wird neue Informationen über das episodische Gedächtnis in zwei Bereichen liefern, die nicht durch fMRT allein erfasst werden können: i) Charakterisierung der schnellen zeitlichen Dynamik der Netzwerkrekrutierung während der episodischen Erinnerung und ii) Feststellung kausaler Wechselwirkungen zwischen Gehirnregionen während der Erinnerung.

INNOVATION Methodisch wird dieses Projekt den Grundsatzbeweis erbringen, dass eine präzise fMRT-Kartierung in einer klinischen Population durchgeführt und erfolgreich mit invasiven Aufzeichnungen und Stimulation kombiniert werden kann. Theoretische Innovationen werden durch ein tieferes Verständnis der Task-Response-Dynamik, der Kopplung und der kausalen Beziehungen zwischen Regionen verteilter Netzwerke erreicht, einschließlich der Frage, wie sich die neuronale Beteiligung während der Erinnerung verändert. Schließlich bietet dieser Vorschlag eine translationale Innovation, indem er direkt testet, ob eine präzisions-fMRI-geführte intrakranielle Stimulation zur Modulation der Gedächtnisleistung verwendet werden kann.

ANSATZ Allgemeine Methoden: Teilnehmer an den vorgeschlagenen Experimenten werden neurochirurgische Patienten mit vermuteter fokaler Epilepsie sein, denen intrakranielle Elektroden zur Lokalisierung von Anfallsherden implantiert werden sollen. Der Vorschlag wird an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University durchgeführt. Patienten, die für die Überwachung intrakranieller Anfälle vorgesehen sind, werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen und erhalten vor der chirurgischen Implantation von Elektroden 1 bis 4 fMRT-Sitzungen. Nach der Operation werden die Patienten in der Regel etwa 7 Tage lang im Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center (CEC) überwacht, während dessen sie zur Teilnahme an den vorgeschlagenen Experimenten eingeladen werden. Alle Probanden müssen vor der Teilnahme eine Einverständniserklärung abgeben.

Einschreibung: Es wird erwartet, dass in den nächsten 3 Jahren mindestens 40-50 Patienten am CEC überwacht werden. Elektrodenpositionen werden durch die klinischen Bedürfnisse des Patienten bestimmt. Bei 60–70 % der Patienten wird typischerweise eine dichte Abdeckung der medialen Temporallappen implantiert, die durch Tiefenelektroden mit Trajektorien erreicht wird, die eine Probenentnahme aus lateralen Temporalkortikas ermöglichen. Eine kleine Anzahl von Elektroden wird typischerweise auch im posterioren cingulären, lateralen inferioren parietalen und ventromedialen präfrontalen Cortex implantiert. Aufgrund der verteilten Natur der untersuchten Netzwerke, die Regionen in mehreren kortikalen Zonen enthalten, ist es wahrscheinlich, dass wir in vielen Fällen relevante Gehirnregionen abdecken werden. Einige Patienten werden wahrscheinlich auch mit einer breiteren kortikalen Abdeckung unter Verwendung von subduralen Gittern implantiert. Vorläufige Ergebnisse haben gezeigt, dass selbst wenn einem Patienten nur Tiefenelektroden implantiert werden, die nicht auf der kortikalen Oberfläche platziert werden, sondern in das Gehirn eindringen, häufig eine Abdeckung verschiedener Kandidatennetzwerkregionen entlang der Elektrodenbahn erreicht wird. Bei konservativen Schätzungen sind 20-30 Probanden gute Kandidaten für die unten umrissenen Projektziele. Angesichts des hohen Signal-Rausch-Verhältnisses des iEEG (normalerweise eine 200–300 %ige aufgabenbedingte Signalzunahme gegenüber dem Ausgangswert; Parvizi und Kastner, 2017) lassen sich in der Regel verlässliche Wirkungen bei Einzelpersonen feststellen. Alle vorgeschlagenen Analysen werden innerhalb von Einzelpersonen durchgeführt, daher sind mehrere Probanden erforderlich, um die Ergebnisse zu verallgemeinern, nicht um die statistische Aussagekraft zu erhöhen. Daher wäre eine kleine Anzahl von Probanden (so niedrig wie n = 12) ausreichend (z. Braga und Buckner, 2017; Foster et al., 2013).

Neuroimaging-Akquisition: MR-Scans werden in 1-4 Sitzungen von jedem Patienten gesammelt. Vorläufige Daten haben gezeigt, dass in dieser klinischen Population 2-3 MRT-Sitzungen wünschenswert sind, um nicht konforme Läufe (z. solche mit übermäßiger Kopfbewegung). Wir werden 6-8 Läufe von fMRI-Daten pro Sitzung sammeln, was zu zwischen 42 und 224 Minuten fMRI-Daten pro Patient führt. Dies ermöglicht robuste und zuverlässige Schätzungen der Netzwerktopographie. Die Schläfrigkeit des Subjekts wird durch eine Augenverfolgungskamera im Scanner überwacht. Die Compliance kann verbessert werden, indem Patienten bei Bedarf Filme im Scanner angesehen werden können, wobei Pilotanalysen vergleichbare Karten zeigen, die unter Verwendung von Film- und visuellen Fixierungsaufgabendaten erhalten werden. Daher werden beide Aufgaben verwaltet, um die Einhaltung zu verbessern.

Netzwerkdefinition innerhalb von Individuen: Netzwerke werden innerhalb von Individuen definiert, indem zwei Methoden verwendet werden, um Robustheit sicherzustellen. Die MRT-Vorverarbeitung wird mithilfe einer benutzerdefinierten Pipeline „iProc“ durchgeführt, die die Ausrichtung innerhalb des Subjekts optimiert und Unschärfen minimiert. Einzelne Seed-Regionen werden von Hand ausgewählt und Korrelationskarten werden bei r > 0,2 mit einem Schwellenwert versehen, um Regionen mit geringer Sicherheit zu entfernen. Die interessierenden Netzwerke, DN-A und DN-B, werden anhand der erwarteten anatomischen Verteilung jedes Netzwerks anvisiert und identifiziert (ausführlich beschrieben in Braga und Buckner, 2017). Sobald Kandidaten-Seed-Regionen ausgewählt sind, wird die Definition von Netzwerken in jedem Individuum erneut durchgeführt, wobei datengesteuertes Clustering verwendet wird, wodurch eine potenzielle Voreingenommenheit des Experimentators verringert wird. Netzwerke aus der Clustering-Analyse, die am ehesten mit den von Hand definierten Netzwerken übereinstimmen, werden ausgewählt und als DN-A und DN-B gekennzeichnet. Netzwerkkarten werden verwendet, um Elektrodenkontakte (jede „Elektrode“ kann mehrere „Kontakte“ entlang ihres Schafts oder Gitters haben) anhand ihrer ungefähren Position innerhalb oder in der Nähe jedes Netzwerks zu kennzeichnen.

Elektrodenlokalisierung: Die Elektrodenpositionen werden mithilfe eines Computertomographie (CT)-Scans bestimmt. Schätzungen des Zentrums jedes Kontakts im CT-Raum werden mit der BioImage Suite erhalten. Das CT-Bild wird mithilfe einer linearen Transformation mit dem anatomischen T1-Bild (das Gehirngewebe enthält) registriert, wodurch die Koordinaten jedes Kontakts auf den T1-Raum projiziert werden können. Vorläufige Daten haben gezeigt, dass der Interrater-Fehler bei diesem Lokalisierungsprozess typischerweise ~1 mm beträgt. Eine Kugel mit einem Radius von 2 mm wird zentriert auf jeder Kontaktkoordinate erzeugt, um das Abtastvolumen jedes Kontakts anzunähern, das aufgrund der Gewebeleitfähigkeit erweitert wird. Kontakte, die überwiegend weiße Substanz abtasten, werden entfernt, indem Kontakte ausgeschlossen werden, deren Kugel nicht mit dem Band der grauen Substanz überlappt (geschätzt mit FreeSurfer). Die Überlappung zwischen Kugeln und grauer Substanz wird für oberflächenbasierte und volumenbasierte funktionale Konnektivitätsanalysen (FC) verwendet. FC-Karten werden für jeden Kontakt erstellt und die resultierenden Karten werden visualisiert. Wenn ein Kontakt keine FC-Karte mit entfernten Regionen hoher Korrelation erstellt (was darauf hinweist, dass der Kontakt ein verteiltes Netzwerk abtastet), wird der Kontakt ausgeschlossen. Wenn die FC-Karte des Kontakts DN-A und DN-B ähnelt, wie durch Clustering und manuell definierte Seed-basierte Analysen definiert, wird dieser Kontakt als Stichproben-DN-A und DN-B gekennzeichnet und für die weitere Analyse eingeschlossen. Zwei benachbarte Elektroden, eine in DN-A und eine in DN-B, werden a priori in zwei verschiedenen kortikalen Zonen (z. PMC vs. PPC, basierend auf Abdeckung).

iEEG-Verarbeitung: Alle Kontakte innerhalb der epileptischen Zone oder durch externes Rauschen gestört werden aus der weiteren Analyse entfernt. Rohsignale werden bei 60, 120 und 180 Hz kerbgefiltert, um elektrisches Rauschen und Oberwellen zu entfernen. Notch-gefilterte Signale werden neu referenziert, indem der gemeinsame Durchschnitt subtrahiert wird, nachdem pathogene oder stachelige Signale entfernt wurden, sowie solche, die sich als deutliche Ausreißer in Leistungsspektren-Plots darstellen. Die Daten werden bandpassgefiltert, um Amplituden- und Phaseninformationen bei verschiedenen Frequenzbändern zu extrahieren. Das Hochfrequenz-Breitbandsignal (HFB; 70-140 Hz) ist ein wichtiger Ersatz für die lokale neuronale Populationsaktivität und korrespondiert mit niederfrequenten Korrelationen des vom Blutsauerstoffgehalt abhängigen Signals (Logothetis et al., 2001). Die bandbegrenzte HFB-Leistung wird berechnet und bei <0,1 Hz tiefpassgefiltert. Paarweise Korrelationen in der HFB-Leistung werden verwendet, um die funktionale Konnektivität abzuschätzen.

Direkte kortikale Stimulation: Risiken im Zusammenhang mit dem Forschungsstimulationsprotokoll gelten als inkrementell und werden weiter reduziert, indem die Stimulation unter Aufsicht eines klinischen Forschers durchgeführt wird, wenn Patienten antiepileptische Medikamente einnehmen, und die Stimulation innerhalb der Sicherheitsgrenzen gehalten wird. Niederfrequente (1 Hz) Einzelimpulsstimulation wird auf die Regionen von DN-A und DN-B angewendet, um kortiko-kortikale evozierte Potenziale (CCEPs) abzubilden. Dies wird verwendet, um die Stärke abzuschätzen und Daten über die Richtung der Verbindungen zwischen Regionen bereitzustellen. Abweichend von den ursprünglichen Plänen wird basierend auf neueren Erkenntnissen (Hermiller et al. 2019) die Theta-Burst-Stimulation (Gammaband-Stimulation, die intermittierend bei Theta-Frequenzen angewendet wird) auf Regionen von DN-A-Regionen in lateraler temporaler, posteromedialer und präfrontale Cortices während einer Erinnerungsaufgabe, um zu testen, ob die Stimulation entfernter DN-A-Regionen zu Verbesserungen der Hippocampus-vermittelten episodischen Gedächtniserinnerung führen kann. Ströme werden bei einer Schwelle verabreicht, die unterhalb derjenigen liegt, die Nachentladungen verursacht (normalerweise etwa 6–8 mA).