Dogłębne badanie interakcji sieci mózgowych (BNI)

Oświadczenie badawcze ZNACZENIE Upośledzenie pamięci jest wspólne dla wielu zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, w tym choroby Alzheimera i depresji, i stanowi poważne obciążenie dla pacjentów, rodzin i społeczeństwa (Dickerson i Eichenbaum, 2007). Potrzebne są nowe strategie leczenia i diagnostyki, które mogą wynikać z głębszego zrozumienia mózgowych podstaw pamięci epizodycznej (Tulving, 1983).

Uśrednione w grupach badania neuroobrazowania ujawniły, że sieć rozproszona, znana jako „sieć domyślna” (DN), zwiększa aktywność podczas przypominania sobie przeszłych wydarzeń (Buckner i in. 2008). Sieć ta zajmuje regiony, w tym korę tylno-przyśrodkową (PMC), tylną korę ciemieniową (PPC) i przyśrodkowy płat skroniowy (MTL), a także boczną korę skroniową oraz boczną i przyśrodkową korę przedczołową. Opierając się na ostatnich postępach w obrazowaniu funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI; Poldrack i in., 2015; Laumann i in., 2015), ostatnie dowody wykazały, że kiedy anatomia funkcjonalna jest zdefiniowana u poszczególnych osób, DN obejmuje co najmniej dwie zestawione ze sobą sieci, nazwane DN-A i DN-B dla wygody (Rysunek 1). To odkrycie zmusza nas do ponownego rozważenia roli DN w procesach epizodycznych (zob. także: Dastjerdi i in., 2011; Andrews-Hanna i in., 2010). Tutaj proponujemy eksperymenty w celu pogłębienia naszego zrozumienia tych sieci przy użyciu podejścia multimodalnego, które zapewnia wysoką rozdzielczość czasoprzestrzenną i definicję sieci całego mózgu. Połączymy indywidualne mapowanie fMRI z elektroencefalografią wewnątrzczaszkową (iEEG) i elektryczną stymulacją mózgu (EBS). Będziemy bezpośrednio rejestrować lokalne potencjały pól z precyzyjnie odwzorowanych regionów sieci i aplikować stymulację elektryczną z milimetrową precyzją. Dostarczy to nowych informacji dotyczących pamięci epizodycznej w dwóch domenach, których nie można zebrać za pomocą samego fMRI: i) scharakteryzowania szybkiej dynamiki czasowej rekrutacji sieci podczas przypominania epizodycznego oraz ii) ustalenia przyczynowych interakcji między regionami mózgu podczas przypominania.

INNOWACYJNOŚĆ Pod względem metodologicznym projekt ten dostarczy dowodu na to, że precyzyjne mapowanie fMRI można przeprowadzić w populacji klinicznej iz powodzeniem połączyć z inwazyjnymi zapisami i stymulacją. Teoretyczne innowacje zostaną uzyskane dzięki głębszemu zrozumieniu dynamiki zadania i odpowiedzi, sprzężenia i związków przyczynowych między regionami sieci rozproszonych, w tym zmian zaangażowania neuronów podczas przypominania sobie. Wreszcie, ta propozycja zapewnia innowacje translacyjne poprzez bezpośrednie testowanie, czy precyzyjna stymulacja wewnątrzczaszkowa sterowana fMRI może być wykorzystana do modulowania wydajności pamięci.

PODEJŚCIE Metody ogólne: Uczestnikami proponowanych eksperymentów będą pacjenci neurochirurgiczni z podejrzeniem padaczki ogniskowej, którym zostaną wszczepione elektrody wewnątrzczaszkowe do lokalizacji ognisk napadowych. Propozycja zostanie przeprowadzona w Northwestern University Feinberg School of Medicine. Pacjenci zakwalifikowani do monitorowania napadów wewnątrzczaszkowych zostaną zaproszeni do udziału w badaniu i przejdą od 1 do 4 sesji fMRI przed chirurgicznym wszczepieniem elektrod. Po operacji pacjenci są zwykle monitorowani przez ~7 dni w Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center (CEC), podczas którego zostaną zaproszeni do udziału w proponowanych eksperymentach. Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę przed wzięciem udziału.

Rekrutacja: Oczekuje się, że w ciągu najbliższych 3 lat w CEC będzie monitorowanych co najmniej 40-50 pacjentów. Umiejscowienie elektrod zależy od potrzeb klinicznych pacjenta. U 60-70% pacjentów zazwyczaj wszczepia się implanty z gęstym pokryciem przyśrodkowych płatów skroniowych uzyskanym za pomocą elektrod głębokich o trajektoriach umożliwiających pobieranie próbek z bocznej kory skroniowej. Niewielka liczba elektrod jest również zwykle wszczepiana w tylny zakręt obręczy, boczną dolną ciemieniową i brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową. Ze względu na rozproszony charakter badanych sieci, które obejmują regiony w wielu strefach korowych, prawdopodobne jest, że w wielu przypadkach będziemy mieli pokrycie odpowiednich obszarów mózgu. Niektórym pacjentom prawdopodobnie zostanie wszczepiony implant z szerszym pokryciem kory za pomocą siatek podtwardówkowych. Wstępne wyniki wykazały, że nawet jeśli pacjentowi wszczepiono tylko elektrody głębokie, które nie są umieszczane na powierzchni korowej, ale wnikają do mózgu, często osiągano pokrycie różnych kandydujących obszarów sieci wzdłuż trajektorii elektrody. Przy ostrożnych szacunkach 20-30 podmiotów będzie dobrymi kandydatami do celów projektu przedstawionych poniżej. Biorąc pod uwagę wysoki stosunek sygnału do szumu iEEG (zwykle 200-300% wywołany zadaniem wzrost sygnału w stosunku do linii podstawowej; Parvizi i Kastner, 2017), wiarygodne efekty można zwykle znaleźć u poszczególnych osób. Wszystkie proponowane analizy będą przeprowadzane na poszczególnych osobach, dlatego potrzeba wielu osób, aby uogólnić wyniki, a nie zwiększyć moc statystyczną. Dlatego wystarczająca byłaby niewielka liczba badanych (nawet n = 12) (np. Braga i Buckner, 2017; Foster i in., 2013).

Akwizycja neuroobrazowania: skany MR będą zbierane w 1-4 sesjach od każdego pacjenta. Wstępne dane wykazały, że w tej populacji klinicznej pożądane są 2-3 sesje MRI, aby umożliwić wykluczenie serii badań niezgodnych z zaleceniami (np. te, które zawierają nadmierny ruch głowy). Będziemy gromadzić 6-8 przebiegów danych fMRI na sesję, co daje od 42 do 224 minut danych fMRI na pacjenta. Umożliwi to solidne i wiarygodne oszacowanie topografii sieci. Senność badanego będzie monitorowana za pomocą kamery śledzącej wzrok w skanerze. Zgodność można poprawić, umożliwiając pacjentom oglądanie filmów w skanerze w razie potrzeby, a analizy pilotażowe pokazujące porównywalne mapy są uzyskiwane przy użyciu danych dotyczących filmów i zadań związanych z fiksacją wzrokową. W związku z tym oba zadania będą realizowane w celu poprawy zgodności.

Definicja sieci w obrębie poszczególnych osób: Sieci będą definiowane w obrębie osób przy użyciu dwóch metod w celu zapewnienia solidności. Wstępne przetwarzanie MRI zostanie przeprowadzone przy użyciu niestandardowego potoku „iProc”, który optymalizuje wyrównanie w obrębie obiektu i minimalizuje rozmycie. Poszczególne regiony nasion będą wybierane ręcznie, a mapy korelacji będą progowane przy r > 0,2, aby usunąć regiony o niskiej pewności. Sieci będące przedmiotem zainteresowania, DN-A i DN-B, zostaną wycelowane i zidentyfikowane przy użyciu oczekiwanego rozkładu anatomicznego każdej sieci (opisane szczegółowo w Braga i Buckner, 2017). Po wybraniu kandydujących regionów początkowych definicja sieci zostanie ponownie przeprowadzona u każdej osoby przy użyciu grupowania opartego na danych, co zmniejsza potencjalne stronniczość eksperymentatora. Sieci z analizy skupień, które najbardziej odpowiadają sieciom zdefiniowanym ręcznie, zostaną wybrane i oznaczone jako DN-A i DN-B. Mapy sieci będą używane do oznaczania styków elektrod (każda „elektroda” może mieć wiele „styków” wzdłuż wału lub siatki) według ich przybliżonej lokalizacji w obrębie każdej sieci lub w jej pobliżu.

Lokalizacja elektrod: Lokalizacje elektrod zostaną określone za pomocą tomografii komputerowej (CT). Oszacowania środka każdego kontaktu w przestrzeni TK zostaną uzyskane przy użyciu oprogramowania BioImage Suite. Obraz CT zostanie zarejestrowany na anatomicznym obrazie T1 (zawierającym lokalizacje tkanki mózgowej) przy użyciu transformacji liniowej, co umożliwi rzutowanie współrzędnych każdego kontaktu na przestrzeń T1. Wstępne dane wykazały, że błąd między oceniającymi w tym procesie lokalizacji wynosi zazwyczaj około 1 mm. Zostanie wygenerowana kula o promieniu 2 mm wyśrodkowana na każdej współrzędnej kontaktu, aby przybliżyć objętość próbki każdego kontaktu, która jest rozszerzona ze względu na przewodnictwo tkanki. Kontakty, które głównie pobierają próbkę istoty białej, zostaną usunięte poprzez wykluczenie kontaktów, których sfera nie zachodzi na wstęgę istoty szarej (oszacowane za pomocą FreeSurfer). Nakładanie się sfer i istoty szarej zostanie wykorzystane do analiz łączności funkcjonalnej (FC) powierzchniowych i objętościowych. Dla każdego kontaktu zostaną utworzone mapy FC, a powstałe mapy zostaną zwizualizowane. Jeśli kontaktowi nie uda się utworzyć mapy FC z odległymi regionami o wysokiej korelacji (co wskazuje, że kontakt próbkuje sieć rozproszoną), kontakt zostanie wykluczony. Jeśli mapa FC kontaktu przypomina DN-A i DN-B, jak zdefiniowano za pomocą grupowania i ręcznie zdefiniowanych analiz opartych na ziarnach, ten kontakt zostanie oznaczony jako próbkowanie DN-A i DN-B i uwzględniony w dalszej analizie. Dwie pobliskie elektrody, jedna umieszczona w DN-A i jedna w DN-B, zostaną wybrane a priori w dwóch różnych strefach korowych (np. PMC vs. PPC, na podstawie zasięgu).

Przetwarzanie iEEG: Wszystkie kontakty w strefie epileptycznej lub uszkodzone przez hałas zewnętrzny zostaną usunięte z dalszej analizy. Surowe sygnały będą filtrowane przy 60, 120 i 180 Hz w celu usunięcia szumu elektrycznego i harmonicznych. Sygnały z filtrem wycinającym zostaną ponownie odniesione przez odjęcie wspólnej średniej po usunięciu sygnałów patogennych lub kolczastych, jak również tych, które przedstawiają wyraźne wartości odstające na wykresach widma mocy. Dane zostaną poddane filtracji pasmowoprzepustowej w celu wydobycia informacji o amplitudzie i fazie w różnych pasmach częstotliwości. Sygnał szerokopasmowy o wysokiej częstotliwości (HFB; 70-140 Hz) jest ważnym substytutem lokalnej aktywności populacji neuronów i odpowiada niskoczęstotliwościowym korelacjom sygnału zależnego od poziomu natlenienia krwi (Logothetis i in., 2001). Moc ograniczona pasmem HFB zostanie obliczona i przefiltrowana dolnoprzepustowo przy <0,1 Hz. Korelacje parami mocy HFB zostaną wykorzystane do oszacowania łączności funkcjonalnej.

Bezpośrednia stymulacja korowa: Ryzyko związane z protokołem stymulacji badawczej jest uważane za dodatkowe i jest dodatkowo zmniejszane poprzez przeprowadzanie stymulacji pod nadzorem badacza klinicznego, gdy pacjenci przyjmują leki przeciwpadaczkowe i utrzymywanie stymulacji w granicach bezpieczeństwa. Stymulacja pojedynczym impulsem o niskiej częstotliwości (1 Hz) zostanie zastosowana do obszarów DN-A i DN-B w celu mapowania wywołanych potencjałów korowo-korowych (CCEP). Posłuży to do oszacowania siły, a także dostarczenia danych o kierunkowości połączeń między regionami. Odchodząc od pierwotnych planów, w oparciu o ostatnie odkrycia (Hermiller i in. 2019), stymulacja impulsem theta (stymulacja pasma gamma stosowana z przerwami na częstotliwościach theta) zostanie zastosowana do obszarów obszarów DN-A w bocznych skroniowych, tylno-przyśrodkowych i kory przedczołowej podczas zadania przypominania, aby sprawdzić, czy stymulacja odległych regionów DN-A może prowadzić do poprawy pamięci epizodycznej, w której pośredniczy hipokamp. Prądy będą podawane na progu poniżej tego, który powoduje wyładowania wtórne (zwykle około 6-8 mA).