Diepgaand onderzoek naar hersennetwerkinteracties (BNI)

Onderzoeksverklaring BELANGRIJK Geheugenstoornissen komen vaak voor bij verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer en depressie, en deze vormen een zware belasting voor patiënten, families en de samenleving (Dickerson en Eichenbaum, 2007). Er zijn nieuwe behandelings- en diagnostische strategieën nodig, en deze kunnen voortkomen uit een dieper begrip van de hersenbasis van het episodisch geheugen (Tulving, 1983).

Groepsgemiddelde neuroimaging-onderzoeken hebben aangetoond dat een gedistribueerd netwerk, bekend als het 'standaardnetwerk' (DN), de activiteit verhoogt tijdens de herinnering aan gebeurtenissen uit het verleden (Buckner et al. 2008). Dit netwerk beslaat onder meer de posteromediale cortex (PMC), de posterieure pariëtale cortex (PPC) en de mediale temporale kwab (MTL), evenals de laterale temporale en laterale en mediale prefrontale cortex. Voortbouwend op recente vorderingen op het gebied van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI; Poldrack et al., 2015; Laumann et al., 2015), heeft recent bewijs aangetoond dat wanneer functionele anatomie bij individuen wordt gedefinieerd, de DN ten minste twee naast elkaar geplaatste netwerken omvat, genaamd DN-A en DN-B voor het gemak (Afbeelding 1). Deze bevinding dwingt ons om de rol van de DN in episodische processen te heroverwegen (zie ook: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Hier stellen we experimenten voor om ons begrip van deze netwerken te verdiepen met behulp van een multimodale benadering die een hoge spatiotemporele resolutie en volledige hersennetwerkdefinitie biedt. We zullen binnen-individuele fMRI-mapping combineren met intracraniële elektro-encefalografie (iEEG) en elektrische hersenstimulatie (EBS). We zullen lokale veldpotentialen rechtstreeks vastleggen van nauwkeurig in kaart gebrachte netwerkregio's en elektrische stimulatie toepassen met millimeterprecisie. Dit zal nieuwe informatie opleveren over episodisch geheugen in twee domeinen die niet alleen door fMRI kunnen worden verzameld: i) karakterisering van snelle temporele dynamiek van netwerkrekrutering tijdens episodische herinnering, en ii) vaststelling van causale interacties tussen hersengebieden tijdens herinnering.

INNOVATIE Methodologisch zal dit project het bewijs leveren dat nauwkeurige fMRI-kartering kan worden uitgevoerd in een klinische populatie en met succes kan worden gecombineerd met invasieve opnames en stimulatie. Theoretische innovatie zal worden verkregen door een beter begrip van de taak-responsdynamiek, koppeling en causale relaties tussen regio's van gedistribueerde netwerken, inclusief hoe neurale betrokkenheid verandert tijdens geheugenherinnering. Ten slotte biedt dit voorstel translationele innovatie door direct te testen of precisie-fMRI-geleide intracraniale stimulatie kan worden gebruikt om geheugenprestaties te moduleren.

AANPAK Algemene methoden: Deelnemers aan de voorgestelde experimenten zullen neurochirurgische patiënten zijn met vermoedelijke focale epilepsie die implantatie zullen ondergaan met intracraniale elektroden voor het lokaliseren van convulsiehaarden. Het voorstel zal worden uitgevoerd aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine. Patiënten die zijn ingepland voor monitoring van intracraniële aanvallen zullen worden uitgenodigd om zich in te schrijven voor het onderzoek en zullen 1 tot 4 sessies fMRI ondergaan voorafgaand aan chirurgische implantatie van elektroden. Na de operatie worden patiënten doorgaans ongeveer 7 dagen gecontroleerd in het Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center (CEC), waar ze worden uitgenodigd om deel te nemen aan de voorgestelde experimenten. Alle proefpersonen moeten geïnformeerde toestemming geven alvorens deel te nemen.

Inschrijving: Naar verwachting zullen er de komende 3 jaar minimaal 40-50 patiënten worden gecontroleerd in het CEC. Elektrodelocaties worden bepaald door de klinische behoeften van de patiënt. 60-70% van de patiënten wordt doorgaans geïmplanteerd met een dichte bedekking van de mediale temporale kwabben die wordt bereikt door middel van diepte-elektroden met trajecten die bemonstering van laterale temporale cortex mogelijk maken. Een klein aantal elektroden wordt typisch ook geïmplanteerd in de posterieure cingulate, laterale inferieure pariëtale en ventromediale prefrontale cortex. Vanwege de gedistribueerde aard van de onderzochte netwerken, die regio's in meerdere corticale zones bevatten, is het waarschijnlijk dat we in veel gevallen dekking zullen hebben voor relevante hersenregio's. Sommige patiënten zullen waarschijnlijk ook worden geïmplanteerd met een bredere corticale dekking met behulp van subdurale rasters. Voorlopige resultaten hebben aangetoond dat zelfs wanneer bij een patiënt alleen diepte-elektroden worden geïmplanteerd, die niet op het corticale oppervlak worden geplaatst maar in de hersenen doordringen, vaak dekking van verschillende kandidaat-netwerkgebieden langs het elektrodetraject wordt bereikt. Met conservatieve schattingen zullen 20-30 proefpersonen goede kandidaten zijn voor de hieronder beschreven projectdoelstellingen. Gezien de hoge signaal-ruisverhouding van iEEG (meestal een 200-300% toename van het signaal door de taak ten opzichte van de basislijn; Parvizi en Kastner, 2017), kunnen betrouwbare effecten doorgaans worden gevonden binnen individuen. Alle voorgestelde analyses zullen binnen individuen worden uitgevoerd, dus er zijn meerdere proefpersonen nodig om de bevindingen te generaliseren, niet om de statistische kracht te vergroten. Daarom zou een klein aantal proefpersonen (zo laag als n = 12) voldoende zijn (bijv. Braga en Buckner, 2017; Foster et al., 2013).

Neuroimaging-acquisitie: MR-scans worden verzameld in 1-4 sessies van elke patiënt. Voorlopige gegevens hebben aangetoond dat in deze klinische populatie 2-3 MRI-sessies wenselijk zijn om uitsluiting van niet-conforme runs mogelijk te maken (bijv. die met overmatige beweging van het hoofd). We verzamelen 6 tot 8 runs met fMRI-gegevens per sessie, wat resulteert in tussen de 42 en 224 minuten aan fMRI-gegevens per patiënt. Dit maakt robuuste en betrouwbare schattingen van de netwerktopografie mogelijk. De slaperigheid van het onderwerp wordt gecontroleerd via een in-scanner eye-tracking camera. Naleving kan worden verbeterd door patiënten in staat te stellen films in de scanner te kijken wanneer dat nodig is, met pilootanalyses die vergelijkbare kaarten laten zien die worden verkregen met behulp van film- en visuele fixatietaakgegevens. Daarom zullen beide taken worden uitgevoerd om de naleving te verbeteren.

Netwerkdefinitie binnen individuen: netwerken zullen binnen individuen worden gedefinieerd met behulp van twee methoden om robuustheid te garanderen. MRI-voorverwerking zal worden uitgevoerd met behulp van een aangepaste pijplijn 'iProc' die de uitlijning binnen het onderwerp optimaliseert en vervaging minimaliseert. Individuele seed-regio's zullen met de hand worden geselecteerd en correlatiekaarten zullen worden gedrempeld op r > 0,2 om regio's met lage zekerheid te verwijderen. De netwerken van interesse, DN-A en DN-B, zullen worden gericht en geïdentificeerd met behulp van de verwachte anatomische verdeling van elk netwerk (in detail beschreven in Braga en Buckner, 2017). Zodra kandidaat-kiemregio's zijn geselecteerd, zal de definitie van netwerken opnieuw worden uitgevoerd in elk individu met behulp van datagestuurde clustering, wat potentiële experimentator-bias vermindert. Netwerken uit de clusteranalyse die het meest overeenkomen met de handmatig gedefinieerde netwerken worden geselecteerd en gelabeld als DN-A en DN-B. Netwerkkaarten zullen worden gebruikt om elektrodecontacten te labelen (elke 'elektrode' kan meerdere 'contacten' langs zijn schacht of rooster hebben) op basis van hun geschatte locatie binnen of nabij elk netwerk.

Lokalisatie van de elektroden: de locaties van de elektroden worden bepaald met behulp van een computertomografie (CT-scan). Schattingen van het centrum van elk contact in de CT-ruimte worden verkregen met behulp van BioImage Suite. Het CT-beeld wordt geregistreerd op het anatomische T1-beeld (met hersenweefsellocaties) met behulp van een lineaire transformatie, waardoor de coördinaten van elk contact kunnen worden geprojecteerd op de T1-ruimte. Voorlopige gegevens hebben aangetoond dat de interbeoordelaarsfout in dit lokalisatieproces typisch ~1 mm is. Een bol met een straal van 2 mm zal worden gegenereerd gecentreerd op elke contactcoördinaat om het bemonsteringsvolume van elk contact te benaderen, dat wordt verlengd vanwege weefselgeleiding. Contacten die voornamelijk witte stof bemonsteren, worden verwijderd door contacten uit te sluiten waarvan de bol niet overlapt met het grijze stoflint (geschat met FreeSurfer). De overlap tussen bolletjes en grijze materie zal gebruikt worden voor oppervlaktegebaseerde en volumegebaseerde functionele connectiviteitsanalyses (FC). Voor elk contact worden FC-kaarten gemaakt en de resulterende kaarten worden gevisualiseerd. Als een contactpersoon er niet in slaagt een FC-kaart te produceren met verre regio's met een hoge correlatie (wat aangeeft dat de contactpersoon een gedistribueerd netwerk bemonstert), wordt de contactpersoon uitgesloten. Als de FC-kaart van de contactpersoon lijkt op DN-A en DN-B, zoals gedefinieerd met behulp van de clustering en handmatig gedefinieerde op seed gebaseerde analyses, wordt deze contactpersoon gelabeld als bemonstering DN-A en DN-B en opgenomen voor verdere analyse. Twee nabijgelegen elektroden, één in DN-A en één in DN-B, zullen a priori worden geselecteerd in twee verschillende corticale zones (bijv. PMC vs. PPC, op basis van dekking).

iEEG-verwerking: Alle contacten binnen de epileptische zone of beschadigd door externe ruis worden uit verdere analyse verwijderd. Ruwe signalen worden gefilterd op 60, 120 en 180 Hz om elektrische ruis en harmonischen te verwijderen. Notch-gefilterde signalen zullen opnieuw worden verwezen door het gemeenschappelijke gemiddelde af te trekken, na verwijdering van pathogene of stekelige signalen, evenals signalen die zich presenteren als duidelijke uitschieters in vermogensspectragrafieken. Gegevens worden banddoorlaat gefilterd om amplitude- en fase-informatie op verschillende frequentiebanden te extraheren. Het hoogfrequente breedbandsignaal (HFB; 70-140 Hz) is een belangrijk surrogaat voor lokale neuronale populatieactiviteit en komt overeen met laagfrequente correlaties van het bloedoxygenatieniveau-afhankelijke signaal (Logothetis et al., 2001). HFB-bandbeperkt vermogen wordt berekend en laagdoorlaat gefilterd bij <0,1 Hz. Paarsgewijze correlaties in HFB-vermogen zullen worden gebruikt om functionele connectiviteit te schatten.

Directe corticale stimulatie: Risico's verbonden aan het onderzoeksstimulatieprotocol worden als incrementeel beschouwd en worden verder verminderd door de stimulatie uit te voeren onder supervisie van een klinisch onderzoeker, wanneer patiënten anti-epileptica gebruiken, en de stimulatie binnen de veiligheidslimieten te houden. Laagfrequente (1 Hz) enkele pulsstimulatie zal worden toegepast op regio's van DN-A en DN-B om cortico-corticale evoked potentials (CCEP's) in kaart te brengen. Dit zal worden gebruikt om de sterkte te schatten en gegevens te verstrekken over de richting van verbindingen tussen regio's. In afwijking van de oorspronkelijke plannen, gebaseerd op recente bevindingen (Hermiller et al. 2019), zal theta-burst-stimulatie (gammabandstimulatie met tussenpozen toegepast op theta-frequenties) worden toegepast op regio's van DN-A-regio's in lateraal temporaal, posteromediaal en prefrontale cortices tijdens een herinneringstaak om te testen of stimulatie van verre DN-A-regio's kan leiden tot verbeteringen in hippocampus-gemedieerde episodische geheugenherinnering. Stromen worden toegediend op een drempel die lager is dan die welke naontladingen veroorzaakt (meestal rond de 6-8 mA).