Fördjupad undersökning av hjärnnätverksinteraktioner (BNI)

Forskningsuttalande BETYDNING Minnesförsämringar är vanliga för flera neurologiska och psykiatriska störningar, inklusive Alzheimers sjukdom och depression, och dessa lägger en tung börda på patienter, familjer och samhället (Dickerson och Eichenbaum, 2007). Nya behandlings- och diagnostiska strategier behövs, och dessa kan uppstå från en djupare förståelse av hjärnbasen för episodiskt minne (Tulving, 1983).

Gruppgenomsnittliga neuroimagingstudier har visat att ett distribuerat nätverk, känt som "default network" (DN), ökar aktiviteten under minnet av tidigare händelser (Buckner et al. 2008). Detta nätverk upptar regioner inklusive posteromedial cortex (PMC), posterior parietal cortex (PPC) och den mediala tinningloben (MTL), såväl som lateral temporal och lateral och mediala prefrontala cortex. Med utgångspunkt i de senaste framstegen inom funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI; Poldrack et al., 2015; Laumann et al., 2015), har nya bevis visat att när funktionell anatomi definieras hos individer, omfattar DN minst två intill varandra stående nätverk, som heter DN-A och DN-B för bekvämlighet (Figur 1). Detta fynd tvingar oss att ompröva DN:s roll i episodiska processer (se även: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Här föreslår vi experiment för att fördjupa vår förståelse av dessa nätverk med hjälp av ett multimodalt tillvägagångssätt som ger hög spatiotemporal upplösning och helhjärnans nätverksdefinition. Vi kommer att kombinera inom individuell fMRI-kartläggning med intrakraniell elektroencefalografi (iEEG) och elektrisk hjärnstimulering (EBS). Vi kommer att direkt registrera lokala fältpotentialer från exakt kartlagda nätverksregioner och tillämpa elektrisk stimulering med millimeterprecision. Detta kommer att ge ny information om episodiskt minne i två domäner som inte kan samlas in av enbart fMRI: i) karakterisera snabb temporal dynamik för nätverksrekrytering under episodiskt minne, och ii) etablera kausala interaktioner mellan hjärnregioner under minnet.

INNOVATION Metodologiskt kommer detta projekt att ge principbevis på att precisionsfMRI-kartläggning kan utföras i en klinisk population och framgångsrikt kombineras med invasiva inspelningar och stimulering. Teoretisk innovation kommer att erhållas genom en djupare förståelse av uppgift-svars dynamik, koppling och orsakssamband mellan regioner i distribuerade nätverk, inklusive hur neuralt engagemang förändras under minnesminne. Slutligen ger detta förslag translationell innovation genom att direkt testa om precisions-fMRI-styrd intrakraniell stimulering kan användas för att modulera minnesprestanda.

ANVÄNDNING Allmänna metoder: Deltagare i de föreslagna experimenten kommer att vara neurokirurgiska patienter med förmodad fokal epilepsi som ska genomgå implantation med intrakraniella elektroder för lokalisering av anfallshärdar. Förslaget kommer att genomföras vid Northwestern University Feinberg School of Medicine. Patienter som är schemalagda för övervakning av intrakraniell anfall kommer att bjudas in att delta i studien och kommer att genomgå 1 till 4 sessioner av fMRI innan kirurgisk implantation av elektroder. Efter operationen övervakas patienter vanligtvis i ~7 dagar i Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center (CEC), under vilken de kommer att bjudas in att delta i de föreslagna experimenten. Alla försökspersoner måste ge informerat samtycke innan de deltar.

Inskrivning: Minst 40-50 patienter förväntas övervakas vid CEC under de kommande 3 åren. Elektrodplaceringar bestäms av patientens kliniska behov. 60-70 % av patienterna implanteras vanligtvis med tät täckning av de mediala temporalloberna som uppnås genom djupelektroder med banor som tillåter provtagning av laterala temporala cortex. Ett litet antal elektroder implanteras också typiskt i posterior cingulate, lateral inferior parietal och ventromedial prefrontal cortex. På grund av den distribuerade karaktären hos de nätverk som undersöks, som innehåller regioner i flera kortikala zoner, är det troligt att vi kommer att ha täckning över relevanta hjärnregioner i många fall. Vissa patienter kommer sannolikt också att implanteras med bredare kortikal täckning med hjälp av subdurala galler. Preliminära resultat har visat att även när en patient endast implanteras med djupelektroder, som inte är placerade på den kortikala ytan utan penetrerar in i hjärnan, uppnåddes ofta täckning av olika kandidatnätverksregioner längs elektrodbanan. Med försiktiga uppskattningar kommer 20-30 ämnen att vara goda kandidater för de projektmål som beskrivs nedan. Med tanke på det höga signal-brusförhållandet för iEEG (vanligtvis en 200-300 % uppgiftsframkallad ökning av signalen från baslinjen; Parvizi och Kastner, 2017), kan tillförlitliga effekter vanligtvis hittas inom individer. Alla föreslagna analyser kommer att utföras inom individer, därför krävs flera ämnen för att generalisera resultaten, inte öka den statistiska kraften. Därför skulle ett litet antal ämnen (så lite som n = 12) vara tillräckligt (t.ex. Braga och Buckner, 2017; Foster et al., 2013).

Neuroimaging förvärv: MR-skanningar kommer att samlas in i 1-4 sessioner från varje patient. Preliminära data har visat att i denna kliniska population är 2-3 MRT-sessioner önskvärda för att tillåta uteslutning av icke-kompatibla körningar (t.ex. de som innehåller överdriven huvudrörelse). Vi kommer att samla in 6-8 körningar av fMRI-data per session, vilket resulterar i mellan 42 - 224 minuter av fMRI-data per patient. Detta kommer att möjliggöra robusta och tillförlitliga uppskattningar av nätverkstopografi. Ämnets sömnighet kommer att övervakas genom en ögonföljande kamera i skannern. Överensstämmelse kan förbättras genom att låta patienter titta på filmer inuti skannern vid behov, med pilotanalyser som visar att jämförbara kartor erhålls med hjälp av film- och visuella fixeringsuppgifter. Därför kommer båda uppgifterna att administreras för att förbättra efterlevnaden.

Nätverksdefinition inom individer: Nätverk kommer att definieras inom individer med hjälp av två metoder för att säkerställa robusthet. MRT-förbearbetning kommer att utföras med hjälp av en anpassad pipeline 'iProc' som optimerar inriktningen inom ämnet och minimerar suddighet. Individuella fröregioner kommer att väljas ut för hand och korrelationskartor kommer att tröskelvärdas vid r > 0,2 för att ta bort områden med låg säkerhet. Nätverken av intresse, DN-A och DN-B, kommer att målinriktas och identifieras med hjälp av den förväntade anatomiska fördelningen av varje nätverk (beskrivs i detalj i Braga och Buckner, 2017). När kandidatfröregioner väl har valts, kommer definitionen av nätverk att utföras igen i varje individ med hjälp av datadriven klustring, vilket minskar potentiella experimentatorbias. Nätverk från klustringsanalysen som närmast matchar de nät som definierats för hand kommer att väljas och märkas som DN-A och DN-B. Nätverkskartor kommer att användas för att märka elektrodkontakter (varje "elektrod" kan ha flera "kontakter" längs sin axel eller rutnät) efter deras ungefärliga plats inom eller nära varje nätverk.

Elektrodlokalisering: Elektrodplaceringar kommer att bestämmas med hjälp av en datoriserad tomografi (CT)-skanning. Uppskattningar av mitten av varje kontakt i CT-utrymme kommer att erhållas med hjälp av BioImage Suite. CT-bilden kommer att registreras till den anatomiska T1-bilden (som innehåller hjärnvävnadsplatser) med hjälp av en linjär transformation, vilket gör att koordinaterna för varje kontakt kan projiceras till T1-utrymmet. Preliminära data har visat att inter-rater-felet i denna lokaliseringsprocess vanligtvis är ~1 mm. En sfär med 2 mm radie kommer att genereras centrerad på varje kontaktkoordinat för att approximera provtagningsvolymen för varje kontakt, som förlängs på grund av vävnadskonduktans. Kontakter som huvudsakligen samplar vit substans kommer att tas bort genom att exkludera kontakter vars sfär inte överlappar med det gråa bandet (uppskattat med FreeSurfer). Överlappningen mellan sfärer och grå substans kommer att användas för ytbaserade och volymbaserade analyser av funktionell konnektivitet (FC). FC-kartor kommer att skapas för varje kontakt, och de resulterande kartorna kommer att visualiseras. Om en kontakt inte lyckas producera en FC-karta med avlägsna områden med hög korrelation (som indikerar att kontakten samplar ett distribuerat nätverk), kommer kontakten att exkluderas. Om kontaktens FC-karta liknar DN-A och DN-B, enligt definitionen med klustringen och manuellt definierade fröbaserade analyser, kommer denna kontakt att märkas som provtagning DN-A och DN-B och inkluderas för vidare analys. Två närliggande elektroder, en placerad i DN-A och en i DN-B, kommer att väljas a priori i två olika kortikala zoner (t. PMC vs. PPC, baserat på täckning).

iEEG-bearbetning: Alla kontakter inom den epileptiska zonen eller skadade av externt brus kommer att tas bort från ytterligare analys. Råsignaler kommer att notchfiltreras vid 60, 120 och 180 Hz för att ta bort elektriskt brus och övertoner. Notch-filtrerade signaler kommer att återreferens genom att subtrahera det gemensamma medelvärdet, efter avlägsnande av patogena eller spikiga signaler, såväl som de som presenteras som tydliga extremvärden i effektspektraplottar. Data kommer att bandpassfiltreras för att extrahera amplitud- och fasinformation vid olika frekvensband. Den högfrekventa bredbandssignalen (HFB; 70-140 Hz) är ett viktigt surrogat för lokal neuronal populationsaktivitet och motsvarar lågfrekventa korrelationer av den blodsyresättningsberoende signalen (Logothetis et al., 2001). HFB-bandbegränsad effekt kommer att beräknas och lågpassfiltreras vid <0,1 Hz. Parvisa korrelationer i HFB-effekt kommer att användas för att uppskatta funktionell anslutning.

Direkt kortikal stimulering: Risker förknippade med forskningsstimuleringsprotokollet anses vara inkrementella och reduceras ytterligare genom att utföra stimuleringen under överinseende av en klinisk forskare, när patienter är på antiepileptika, och hålla stimuleringen inom säkerhetsgränserna. Lågfrekvent (1 Hz) enkelpulsstimulering kommer att tillämpas på regioner av DN-A och DN-B för att kartlägga kortiko-kortikala framkallade potentialer (CCEP). Detta kommer att användas för att uppskatta styrkan, samt tillhandahålla data om riktningen av förbindelser mellan regioner. I en avvikelse från de ursprungliga planerna, baserat på de senaste fynden (Hermiller et al. 2019), kommer theta-burst-stimulering (gammabandsstimulering som tillämpas intermittent vid theta-frekvenser) att tillämpas på regioner av DN-A-regioner i laterala temporal, posteromedial och postomedial. prefrontala cortex under en minnesuppgift för att testa om stimulering av avlägsna DN-A-regioner kan leda till förbättringar i hippocampus-medierad episodisk minnesminne. Strömmar kommer att administreras vid ett tröskelvärde under det som orsakar efterurladdningar (vanligtvis runt 6-8 mA).