Az agyhálózati interakciók mélyreható vizsgálata (BNI)

Kutatási nyilatkozat JELENTŐSÉG A memóriazavarok gyakoriak számos neurológiai és pszichiátriai rendellenességben, köztük az Alzheimer-kórban és a depresszióban, és ezek súlyos terhet rónak a betegekre, a családokra és a társadalomra (Dickerson és Eichenbaum, 2007). Új kezelési és diagnosztikai stratégiákra van szükség, és ezek az epizodikus memória agyi alapjainak mélyebb megismeréséből fakadhatnak (Tulving, 1983).

Csoportátlagos neuroimaging vizsgálatok kimutatták, hogy az elosztott hálózat, az úgynevezett „default network” (DN), növeli az aktivitást a múltbeli események felidézése során (Buckner et al. 2008). Ez a hálózat olyan régiókat foglal el, mint a posteromedial cortex (PMC), a hátsó parietális kéreg (PPC) és a mediális temporális lebeny (MTL), valamint a laterális temporális és laterális és mediális prefrontális kéreg. A funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI; Poldrack és mtsai, 2015; Laumann és mtsai, 2015) legújabb eredményeire építve a legújabb bizonyítékok azt mutatták, hogy ha egy egyedben meghatározzák a funkcionális anatómiát, a DN legalább két egymás mellé helyezett hálózatot tartalmaz, ún. DN-A és DN-B a kényelem kedvéért (1. ábra). Ez a megállapítás arra késztet bennünket, hogy újragondoljuk a DN szerepét az epizodikus folyamatokban (lásd még: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Itt kísérleteket javasolunk e hálózatok megértésének elmélyítésére olyan multimodális megközelítés alkalmazásával, amely nagy térbeli és időbeli felbontást és teljes agyi hálózat definíciót biztosít. Az egyénen belüli fMRI-térképezést az intrakraniális elektroencefalográfiával (iEEG) és az elektromos agystimulációval (EBS) kombináljuk. Pontosan feltérképezett hálózati régiókból közvetlenül rögzítjük a helyi térpotenciálokat, és milliméteres pontossággal elektromos stimulációt alkalmazunk. Ez új információkat fog nyújtani az epizodikus emlékezetről két olyan területen, amelyeket az fMRI önmagában nem gyűjthet össze: i) a hálózati toborzás gyors időbeli dinamikájának jellemzése az epizodikus visszaemlékezés során, és ii) az ok-okozati kölcsönhatások megállapítása az agyi régiók között az emlékezés során.

INNOVÁCIÓ Módszertanilag ez a projekt bizonyítja azt az elvet, hogy a precíziós fMRI-térképezés elvégezhető klinikai populációban, és sikeresen kombinálható invazív felvételekkel és stimulációval. Az elméleti innováció az elosztott hálózatok régiói közötti feladat-válasz dinamikájának, kapcsolódásának és ok-okozati összefüggéseinek mélyebb megértésével érhető el, beleértve azt is, hogy a neurális elköteleződés hogyan változik az emlékezés során. Végül ez a javaslat transzlációs innovációt biztosít azáltal, hogy közvetlenül teszteli, hogy a precíziós fMRI-vezérelt intrakraniális stimuláció használható-e a memória teljesítményének modulálására.

MEGKÖZELÍTÉS Általános módszerek: A javasolt kísérletekben olyan idegsebészeti betegek vesznek részt, akiknek feltételezett fokális epilepsziája van, és intracranialis elektródákat kell beültetni a rohamgócok lokalizálására. A javaslatot a Northwestern Egyetem Feinberg Orvostudományi Karán fogják végrehajtani. Az intrakraniális rohamok monitorozására tervezett betegeket felkérik, hogy vegyenek részt a vizsgálatban, és az elektródák sebészeti beültetése előtt 1-4 fMRI-vizsgálaton esnek át. A műtét után a betegeket általában ~7 napig figyelik a Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center-ben (CEC), amely során meghívást kapnak a javasolt kísérletekben való részvételre. Minden alanynak tájékoztatáson alapuló beleegyezését kell adnia a részvétel előtt.

Beiratkozás: A következő 3 évben várhatóan minimum 40-50 beteget kell megfigyelni a CEC-ben. Az elektródák helyét a páciens klinikai szükségletei határozzák meg. A betegek 60-70%-ánál jellemzően a mediális halántéklebenyek sűrű lefedését ültetik be, amely mélységi elektródák révén érhető el, olyan trajektóriákkal, amelyek lehetővé teszik a laterális temporális kéreg mintavételét. Néhány elektródát általában a hátsó cingulate, lateralis inferior parietalis és ventromedialis prefrontális kéregbe is beültetnek. A vizsgált hálózatok elosztott jellege miatt, amelyek több kérgi zónában is tartalmaznak régiókat, valószínű, hogy sok esetben lefedjük a releváns agyi régiókat. Egyes betegeknél valószínűleg szélesebb kortikális lefedettséget is beültetnek szubdurális rácsok segítségével. Az előzetes eredmények azt mutatták, hogy még akkor is, ha a páciensbe csak mélységi elektródákat ültetnek be, amelyek nem a kérgi felületen helyezkednek el, hanem behatolnak az agyba, gyakran sikerült elérni a különböző jelölt hálózati régiók lefedését az elektródák pályája mentén. Óvatos becslésekkel 20-30 alany lesz megfelelő jelölt az alábbiakban vázolt projektcélok teljesítésére. Tekintettel az iEEG magas jel-zaj arányára (általában 200-300%-os, feladat által kiváltott jelnövekedés az alapvonalhoz képest; Parvizi és Kastner, 2017), megbízható hatások jellemzően az egyéneken belül találhatók. Minden javasolt elemzést egyéneken belül végeznek el, ezért több alanynak kell általánosítania az eredményeket, nem pedig a statisztikai erőt. Ezért elegendő lenne kis számú alany (akár n = 12) (pl. Braga és Buckner, 2017; Foster et al., 2013).

Neuroimaging felvétel: Az MR-felvételeket 1-4 ülésben gyűjtik minden betegtől. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy ebben a klinikai populációban 2-3 MRI-vizsgálat kívánatos a nem megfelelő futtatások kizárására (pl. amelyek túlzott fejmozgást tartalmaznak). Munkamenetenként 6-8 fMRI-adatot fogunk gyűjteni, ami betegenként 42-224 percnyi fMRI-adatot eredményez. Ez lehetővé teszi a hálózati topográfia robusztus és megbízható becslését. Az alany álmosságát a szkennerbe épített szemkövető kamera figyeli. A megfelelőség javítható, ha lehetővé teszik a betegek számára, hogy filmeket nézzenek a szkennerben, amikor szükséges, és a kísérleti elemzések azt mutatják, hogy összehasonlítható térképeket kapnak a film és a vizuális rögzítési feladatok adataiból. Ezért mindkét feladatot a megfelelőség javítása érdekében adminisztrálják.

Hálózat meghatározása egyéneken belül: A hálózatokat az egyéneken belül két módszerrel határozzák meg a robusztusság biztosítása érdekében. Az MRI-előfeldolgozás egy egyedi „iProc” folyamat segítségével történik, amely optimalizálja a tárgyon belüli igazítást és minimalizálja az elmosódást. Az egyes magrégiók kézzel kerülnek kiválasztásra, és a korrelációs térképek küszöbértéke r > 0,2, hogy eltávolítsák az alacsony biztonságú régiókat. Az érdeklődésre számot tartó DN-A és DN-B hálózatokat az egyes hálózatok várható anatómiai eloszlása ​​alapján célozzák meg és azonosítják (részletesen Braga és Buckner, 2017). A jelölt magrégiók kiválasztása után a hálózatok újradefiniálása minden egyénben adatvezérelt klaszterezéssel történik, ami csökkenti a kísérletezők esetleges torzítását. A klaszterezési elemzésből azokat a hálózatokat, amelyek a legjobban illeszkednek a kézzel definiált hálózatokhoz, kiválasztják és DN-A és DN-B címkékkel látják el. Hálózati térképeket használunk az elektródaérintkezők címkézésére (minden egyes „elektródának” több „érintkezője” lehet a tengelye vagy a rács mentén) az egyes hálózatokon belül vagy azok közelében lévő hozzávetőleges elhelyezkedésük alapján.

Az elektródák lokalizációja: Az elektródák helyét számítógépes tomográfia (CT) segítségével határozzák meg. A CT-térben lévő egyes érintkezők középpontjának becslése a BioImage Suite segítségével történik. A CT-képet lineáris transzformációval regisztrálják az anatómiai T1 képhez (amely tartalmazza az agyszövet helyeit), lehetővé téve az egyes érintkezők koordinátáinak kivetítését a T1 térbe. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az értékelői hiba ebben a lokalizációs folyamatban általában ~1 mm. Minden érintkezési koordináta közepén egy 2 mm-es sugarú gömb jön létre, hogy megközelítse az egyes érintkezők mintavételi térfogatát, amely a szöveti vezetőképesség miatt megnövekszik. Azok az érintkezők, amelyek túlnyomórészt fehérállományból vesznek mintát, eltávolításra kerülnek az olyan érintkezők kizárásával, amelyek gömbje nem esik át a szürkeállomány-szalaggal (a FreeSurfer segítségével becsülve). A gömbök és a szürkeállomány közötti átfedést felület- és térfogat-alapú funkcionális kapcsolódási (FC) elemzésekhez fogják használni. Minden kapcsolathoz FC-térképek készülnek, és az eredményül kapott térképek megjelenítésre kerülnek. Ha egy kapcsolattartó nem tud olyan FC-térképet létrehozni, amely távoli, magas korrelációjú régiókat tartalmaz (ami azt jelzi, hogy az érintkező egy elosztott hálózatból vesz mintát), a kapcsolat kizárásra kerül. Ha a kapcsolattartó FC-térképe hasonlít a DN-A-ra és a DN-B-re, ahogyan azt a klaszterezés és a manuálisan definiált mag-alapú elemzések határozzák meg, akkor ez a kapcsolattartó DN-A és DN-B mintavételezőként lesz megjelölve, és szerepel a további elemzéshez. Két közeli elektróda, egy a DN-A-ban és egy a DN-B-ben található, eleve kiválasztásra kerül két különböző kérgi zónában (pl. PMC vs. PPC, lefedettség alapján).

iEEG feldolgozás: Az epilepsziás zónán belüli vagy külső zaj által megsértett összes érintkező eltávolításra kerül a további elemzésből. A nyers jeleket 60, 120 és 180 Hz-en bemetszéssel szűrik, hogy eltávolítsák az elektromos zajt és a harmonikusokat. A rovátkolással szűrt jelekre a közös átlag kivonásával hivatkozunk, miután eltávolítjuk a patogén vagy tüskés jeleket, valamint azokat, amelyek egyértelműen kiugró értékekként jelennek meg a teljesítményspektrum diagramokon. Az adatok sáváteresztő szűrés alatt állnak az amplitúdó- és fázisinformációk kinyerése érdekében a különböző frekvenciasávokban. A nagyfrekvenciás szélessávú (HFB; 70-140 Hz) jel a helyi neuronpopuláció aktivitásának fontos helyettesítője, és megfelel a vér oxigénellátási szinttől függő jelének alacsony frekvenciájú korrelációinak (Logothetis et al., 2001). A HFB sávkorlátozott teljesítményének kiszámítása és aluláteresztő szűrése <0,1 Hz-en történik. A HFB teljesítmény páronkénti korrelációit fogják használni a funkcionális kapcsolódás becsléséhez.

Közvetlen kérgi stimuláció: A kutatási stimulációs protokollhoz kapcsolódó kockázatok inkrementálisnak minősülnek, és tovább csökkennek, ha a stimulációt klinikai kutató felügyelete mellett végzik el, amikor a betegek antiepileptikus gyógyszert szednek, és a stimulációt a biztonsági határokon belül tartják. Alacsony frekvenciájú (1 Hz) egyszeri impulzusos stimulációt alkalmaznak a DN-A és DN-B régiókra a cortico-corticalis kiváltott potenciálok (CCEP) feltérképezésére. Ez felhasználható az erősség becslésére, valamint a régiók közötti kapcsolatok irányultságára vonatkozóan. Az eredeti tervektől eltérően, a legújabb eredmények alapján (Hermiller et al. 2019) a théta-burst stimulációt (szakaszosan théta-frekvenciákon alkalmazott gamma-sávos stimuláció) alkalmazzák a DN-A régiók régióira laterális temporális, posteromediális és a prefrontális kéregeket egy visszaemlékezési feladat során annak tesztelésére, hogy a távoli DN-A régiók stimulálása javíthatja-e a hippocampus által közvetített epizodikus memóriaemlékezést. Az áramokat az utókisüléseket okozó küszöbérték alatti küszöbértékkel vezetik be (általában 6-8 mA körül).