Dybdegående undersøgelse af hjernenetværksinteraktioner (BNI)

Forskningserklæring BETYDNING Hukommelsessvækkelser er fælles for adskillige neurologiske og psykiatriske lidelser, herunder Alzheimers sygdom og depression, og disse pålægger patienter, familier og samfund en stor byrde (Dickerson og Eichenbaum, 2007). Nye behandlings- og diagnostiske strategier er nødvendige, og disse kan opstå fra en dybere forståelse af hjernegrundlaget for episodisk hukommelse (Tulving, 1983).

Gruppegennemsnitlige neuroimaging undersøgelser har afsløret, at et distribueret netværk, kendt som 'default network' (DN), øger aktiviteten under erindringen af ​​tidligere begivenheder (Buckner et al. 2008). Dette netværk optager regioner, herunder posteromedial cortex (PMC), posterior parietal cortex (PPC) og den mediale temporallap (MTL), såvel som laterale temporale og laterale og mediale præfrontale cortex. Med udgangspunkt i de seneste fremskridt inden for funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI; Poldrack et al., 2015; Laumann et al., 2015) har nyere beviser vist, at når funktionel anatomi defineres hos individer, omfatter DN mindst to sidestillede netværk, navngivet DN-A og DN-B for nemheds skyld (figur 1). Dette fund tvinger os til at genoverveje DN's rolle i episodiske processer (se også: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Her foreslår vi eksperimenter for at uddybe vores forståelse af disse netværk ved hjælp af en multimodal tilgang, der giver høj spatiotemporal opløsning og helhjernenetværksdefinition. Vi vil kombinere inden for individuel fMRI-kortlægning med intrakraniel elektroencefalografi (iEEG) og elektrisk hjernestimulering (EBS). Vi vil direkte registrere lokale feltpotentialer fra præcist kortlagte netværksregioner og anvende elektrisk stimulering med millimeterpræcision. Dette vil give ny information om episodisk hukommelse i to domæner, der ikke kan indsamles af fMRI alene: i) karakterisering af hurtig tidsmæssig dynamik af netværksrekruttering under episodisk erindring, og ii) etablering af kausale interaktioner mellem hjerneregioner under erindring.

INNOVATION Metodisk vil dette projekt give principbevis på, at præcision fMRI-kortlægning kan udføres i en klinisk population og med succes kombineret med invasive optagelser og stimulering. Teoretisk innovation vil blive opnået gennem en dybere forståelse af opgave-respons-dynamikken, koblingen og årsagssammenhænge mellem regioner af distribuerede netværk, herunder hvordan neuralt engagement ændres under hukommelseserindring. Endelig giver dette forslag translationel innovation ved direkte at teste, om præcisions-fMRI-styret intrakraniel stimulation kan bruges til at modulere hukommelsesydelse.

TILGANG Generelle metoder: Deltagere i de foreslåede forsøg vil være neurokirurgiske patienter med formodet fokal epilepsi, der skal implanteres med intrakranielle elektroder til lokalisering af anfaldsfoci. Forslaget vil blive udført på Northwestern University Feinberg School of Medicine. Patienter, der er planlagt til monitorering af intrakraniel anfald, vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen og vil gennemgå 1 til 4 sessioner af fMRI før kirurgisk implantation af elektroder. Efter operationen overvåges patienterne typisk i ~7 dage i Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center (CEC), hvor de vil blive inviteret til at deltage i de foreslåede eksperimenter. Alle forsøgspersoner skal give informeret samtykke, før de deltager.

Tilmelding: Mindst 40-50 patienter forventes at blive overvåget på CEC i løbet af de næste 3 år. Elektrodernes placering bestemmes af patientens kliniske behov. 60-70 % af patienterne implanteres typisk med tæt dækning af de mediale temporallapper opnået gennem dybdeelektroder med baner, der tillader prøveudtagning af laterale temporale cortex. Et lille antal elektroder er også typisk implanteret i posterior cingulate, lateral inferior parietal og ventromedial præfrontal cortex. På grund af den distribuerede karakter af de netværk, der undersøges, som indeholder regioner i flere kortikale zoner, er det sandsynligt, at vi vil have dækning over relevante hjerneregioner i mange tilfælde. Nogle patienter vil sandsynligvis også blive implanteret med bredere kortikal dækning ved hjælp af subdurale gitter. Foreløbige resultater har vist, at selv når en patient kun implanteres med dybdeelektroder, som ikke er placeret på den kortikale overflade, men trænger ind i hjernen, blev der ofte opnået dækning af forskellige kandidatnetværksregioner langs elektrodebanen. Med konservative skøn vil 20-30 emner være gode kandidater til de projektmål, der er skitseret nedenfor. I betragtning af det høje signal-til-støj-forhold af iEEG (normalt en 200-300 % opgavefremkaldt stigning i signal fra baseline; Parvizi og Kastner, 2017), kan pålidelige effekter typisk findes hos individer. Alle foreslåede analyser vil blive udført inden for individer, hvorfor der kræves flere emner for at generalisere resultaterne, ikke øge den statistiske magt. Derfor ville et lille antal emner (så lavt som n = 12) være tilstrækkeligt (f.eks. Braga og Buckner, 2017; Foster et al., 2013).

Neuroimaging erhvervelse: MR-scanninger vil blive indsamlet i 1-4 sessioner fra hver patient. Foreløbige data har vist, at i denne kliniske population er 2-3 MRI-sessioner ønskelige for at tillade udelukkelse af ikke-kompatible kørsler (f.eks. dem, der indeholder overskydende hovedbevægelse). Vi vil indsamle 6-8 kørsler af fMRI-data pr. session, hvilket resulterer i mellem 42 - 224 minutter af fMRI-data pr. patient. Dette vil tillade robuste og pålidelige estimater af netværkstopografi. Søvnighed i emnet vil blive overvåget gennem et eye-tracking-kamera i scanneren. Overholdelsen kan forbedres ved at give patienterne mulighed for at se film inde i scanneren, når det er nødvendigt, med pilotanalyser, der viser, at sammenlignelige kort opnås ved hjælp af film- og visuel fikseringsopgavedata. Derfor vil begge opgaver blive administreret for at forbedre compliance.

Netværksdefinition inden for individer: Netværk vil blive defineret inden for individer ved hjælp af to metoder for at sikre robusthed. MR-forbehandling vil blive udført ved hjælp af en brugerdefineret pipeline 'iProc', der optimerer justering inden for emnet og minimerer sløring. Individuelle frøregioner vil blive håndvalgt, og korrelationskort vil blive sat tærskelværdier ved r > 0,2 for at fjerne områder med lav sikkerhed. Netværkene af interesse, DN-A og DN-B, vil blive målrettet og identificeret ved hjælp af den forventede anatomiske fordeling af hvert netværk (detaljeret beskrevet i Braga og Buckner, 2017). Når kandidatfrøregioner er udvalgt, vil definition af netværk blive udført igen i hver enkelt person ved hjælp af datadrevet klyngedannelse, hvilket reducerer potentielle eksperimenters skævhed. Netværk fra klyngeanalysen, der passer bedst til de netværk, der er defineret manuelt, vil blive udvalgt og mærket som DN-A og DN-B. Netværkskort vil blive brugt til at mærke elektrodekontakter (hver 'elektrode' kan have flere 'kontakter' langs sin aksel eller gitter) ved deres omtrentlige placering inden for eller i nærheden af ​​hvert netværk.

Elektrodelokalisering: Elektrodeplaceringer vil blive bestemt ved hjælp af en computeriseret tomografi (CT) scanning. Estimater af midten af ​​hver kontakt i CT-rum vil blive opnået ved hjælp af BioImage Suite. CT-billedet vil blive registreret til det anatomiske T1-billede (indeholdende hjernevævsplaceringer) ved hjælp af en lineær transformation, hvilket gør det muligt at projicere koordinater for hver kontakt til T1-rummet. Foreløbige data har vist, at inter-rater-fejlen i denne lokaliseringsproces typisk er ~1 mm. En kugle med en radius på 2 mm vil blive genereret centreret på hver kontaktkoordinat for at tilnærme prøvetagningsvolumenet af hver kontakt, som forlænges på grund af vævskonduktans. Kontakter, der overvejende prøver hvidt stof, vil blive fjernet ved at ekskludere kontakter, hvis sfære ikke overlapper med det grå stofbånd (estimeret ved hjælp af FreeSurfer). Overlapningen mellem kugler og gråt stof vil blive brugt til overfladebaserede og volumenbaserede functional connectivity (FC) analyser. FC-kort vil blive oprettet for hver kontakt, og de resulterende kort vil blive visualiseret. Hvis en kontakt ikke formår at producere et FC-kort med fjerne områder med høj korrelation (hvilket indikerer, at kontakten prøver et distribueret netværk), vil kontakten blive udelukket. Hvis kontaktens FC-kort ligner DN-A og DN-B, som defineret ved brug af klyngedannelse og manuelt definerede frøbaserede analyser, vil denne kontakt blive mærket som prøveudtagning DN-A og DN-B og inkluderet til yderligere analyse. To nærliggende elektroder, en placeret i DN-A og en i DN-B, vil blive valgt a priori i to forskellige kortikale zoner (f.eks. PMC vs. PPC, baseret på dækning).

iEEG-behandling: Alle kontakter inden for den epileptiske zone eller beskadiget af ekstern støj vil blive fjernet fra yderligere analyse. Råsignaler vil blive notch-filtreret ved 60, 120 og 180 Hz for at fjerne elektrisk støj og harmoniske. Notch-filtrerede signaler vil blive re-refereret ved at subtrahere det fælles gennemsnit, efter fjernelse af patogene eller spiky signaler, såvel som dem, der præsenterer sig som klare outliers i effektspektraplot. Data vil blive båndpasfiltreret for at udtrække amplitude- og faseinformation ved forskellige frekvensbånd. Det højfrekvente bredbåndssignal (HFB; 70-140 Hz) er et vigtigt surrogat for lokal neuronal populationsaktivitet og svarer til lavfrekvente korrelationer af det blodiltningsniveauafhængige signal (Logothetis et al., 2001). HFB-båndbegrænset effekt vil blive beregnet og lavpasfiltreret ved <0,1 Hz. Parvise korrelationer i HFB-effekt vil blive brugt til at estimere funktionel forbindelse.

Direkte kortikal stimulering: Risici forbundet med forskningsstimuleringsprotokollen betragtes som inkrementelle og reduceres yderligere ved at udføre stimuleringen under supervision af en klinisk forsker, når patienter er på antiepileptisk medicin, og holde stimulationen inden for sikkerhedsgrænserne. Lavfrekvent (1 Hz) enkeltpulsstimulering vil blive anvendt til regioner af DN-A og DN-B for at kortlægge cortico-cortical evoked potentials (CCEP'er). Dette vil blive brugt til at estimere styrken, samt give data om retningsbestemmelsen af ​​forbindelser mellem regioner. I en afvigelse fra de oprindelige planer, baseret på nylige fund (Hermiller et al. 2019), vil theta-burst-stimulering (gamma-båndstimulering anvendt intermitterende ved theta-frekvenser) blive anvendt til regioner af DN-A-regioner i lateral temporal, posteromedial og postomedial. præfrontale cortex under en erindringsopgave for at teste, om stimulering af fjerne DN-A-regioner kan føre til forbedringer i hippocampus-medieret episodisk hukommelseserindring. Strømme vil blive administreret ved en tærskelværdi under den, der forårsager efterudledninger (normalt omkring 6-8 mA).