Hloubkové zkoumání interakcí mozkové sítě (BNI)

Výzkumné prohlášení VÝZNAM Poruchy paměti jsou společné pro několik neurologických a psychiatrických poruch, včetně Alzheimerovy choroby a deprese, a představují velkou zátěž pro pacienty, rodiny a společnost (Dickerson a Eichenbaum, 2007). Jsou zapotřebí nové léčebné a diagnostické strategie, které mohou vyplynout z hlubšího pochopení mozkové podstaty epizodické paměti (Tulving, 1983).

Skupinové průměrované neurozobrazovací studie odhalily, že distribuovaná síť, známá jako „výchozí síť“ (DN), zvyšuje aktivitu během vzpomínání na minulé události (Buckner et al. 2008). Tato síť zaujímá oblasti včetně posteromediálního kortexu (PMC), zadního parietálního kortexu (PPC) a mediálního temporálního laloku (MTL), jakož i laterálních temporálních a laterálních a mediálních prefrontálních kortexů. Na základě nedávných pokroků ve funkčním zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI; Poldrack et al., 2015; Laumann et al., 2015) nedávné důkazy ukázaly, že když je funkční anatomie definována u jednotlivců, DN obsahuje alespoň dvě vedle sebe položené sítě, tzv. DN-A a DN-B pro pohodlí (obrázek 1). Toto zjištění nás nutí přehodnotit roli DN v epizodických procesech (viz také: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Zde navrhujeme experimenty k prohloubení našeho porozumění těmto sítím pomocí multimodálního přístupu, který poskytuje vysoké časoprostorové rozlišení a definici sítě celého mozku. Budeme kombinovat v rámci individuálního fMRI mapování s intrakraniální elektroencefalografií (iEEG) a elektrickou stimulací mozku (EBS). Budeme přímo zaznamenávat místní potenciály pole z přesně zmapovaných oblastí sítě a aplikovat elektrickou stimulaci s milimetrovou přesností. To poskytne nové informace týkající se epizodické paměti ve dvou doménách, které nelze získat samotnou fMRI: i) charakterizace rychlé časové dynamiky náboru sítě během epizodického vzpomínání a ii) stanovení kauzálních interakcí mezi oblastmi mozku během vzpomínání.

INOVACE Metodicky tento projekt poskytne důkaz principu, že přesné fMRI mapování lze provádět v klinické populaci a úspěšně jej kombinovat s invazivními záznamy a stimulací. Teoretické inovace budou získány prostřednictvím hlubšího pochopení dynamiky úlohy-odezva, propojení a kauzálních vztahů mezi oblastmi distribuovaných sítí, včetně toho, jak se mění nervové zapojení během vzpomínání. Konečně tento návrh poskytuje translační inovaci přímým testováním, zda lze použít precizní intrakraniální stimulaci řízenou fMRI pro modulaci výkonu paměti.

PŘÍSTUP Obecné metody: Účastníky navrhovaných experimentů budou neurochirurgickí pacienti s předpokládanou fokální epilepsií, kteří mají podstoupit implantaci intrakraniálních elektrod pro lokalizaci ložisek záchvatu. Návrh bude proveden na lékařské fakultě Northwestern University Feinberg. Pacienti plánovaní na monitorování intrakraniálních záchvatů budou pozváni, aby se zapsali do studie a podstoupí 1 až 4 sezení fMRI před chirurgickou implantací elektrod. Po operaci jsou pacienti typicky sledováni po dobu ~ 7 dní v Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center (CEC), během kterých budou pozváni k účasti na navrhovaných experimentech. Všechny subjekty musí před účastí poskytnout informovaný souhlas.

Zařazení: Očekává se, že v CEC bude během příštích 3 let sledováno minimálně 40–50 pacientů. Umístění elektrod je určeno klinickými potřebami pacienta. 60-70 % pacientů je typicky implantováno s hustým pokrytím mediálních temporálních laloků dosaženým pomocí hloubkových elektrod s trajektoriemi, které umožňují odběr vzorků z laterálních temporálních kortexů. Malý počet elektrod se také typicky implantuje do zadního cingulárního, laterálního dolního parietálního a ventromediálního prefrontálního kortexu. Vzhledem k distribuované povaze zkoumaných sítí, které obsahují oblasti ve více kortikálních zónách, je pravděpodobné, že v mnoha případech budeme mít pokrytí relevantních oblastí mozku. Některým pacientům je také pravděpodobně implantováno širší kortikální pokrytí pomocí subdurálních mřížek. Předběžné výsledky ukázaly, že i když jsou pacientovi implantovány pouze hloubkové elektrody, které nejsou umístěny na kortikálním povrchu, ale pronikají do mozku, bylo často dosaženo pokrytí různých kandidátních oblastí sítě podél trajektorie elektrody. Při konzervativních odhadech bude 20–30 subjektů dobrými kandidáty pro níže uvedené cíle projektu. Vzhledem k vysokému poměru signálu k šumu iEEG (obvykle 200-300% zvýšení signálu vyvolaného úkolem od výchozího stavu; Parvizi a Kastner, 2017) lze obvykle nalézt spolehlivé účinky u jednotlivců. Všechny navrhované analýzy budou prováděny u jednotlivců, proto je zapotřebí více subjektů, aby zobecnily zjištění, nikoli zvýšily statistickou sílu. Proto by stačil malý počet subjektů (tak nízký, jako je n = 12) (např. Braga a Buckner, 2017; Foster a kol., 2013).

Neuroimagingová akvizice: MR snímky budou shromážděny v 1-4 sezeních od každého pacienta. Předběžné údaje ukázaly, že v této klinické populaci jsou žádoucí 2–3 sezení MRI, aby se umožnilo vyloučení nevyhovujících cyklů (např. ty, které obsahují nadměrný pohyb hlavy). Shromáždíme 6–8 běhů dat fMRI na relaci, což vede k 42–224 minutám dat fMRI na pacienta. To umožní robustní a spolehlivé odhady topografie sítě. Ospalost subjektu bude monitorována prostřednictvím kamery pro sledování očí ve skeneru. Kompatibilitu lze zlepšit tím, že pacientům umožníte v případě potřeby sledovat filmy uvnitř skeneru, přičemž pilotní analýzy ukazují, že srovnatelné mapy jsou získávány pomocí údajů o úkolu filmu a vizuální fixace. Oba úkoly budou tedy spravovány tak, aby se zlepšilo dodržování předpisů.

Definice sítě v rámci jednotlivců: Sítě budou definovány v rámci jednotlivců pomocí dvou metod pro zajištění robustnosti. Předzpracování magnetickou rezonancí bude provedeno pomocí uživatelského kanálu „iProc“, který optimalizuje zarovnání v rámci subjektu a minimalizuje rozmazání. Jednotlivé oblasti semen budou ručně vybrány a korelační mapy budou omezeny na r > 0,2, aby se odstranily oblasti s nízkou jistotou. Zájmové sítě, DN-A a DN-B, budou zaměřeny a identifikovány pomocí očekávaného anatomického rozložení každé sítě (podrobně popsané v Braga a Buckner, 2017). Jakmile jsou vybrány kandidátní oblasti semene, bude definice sítí provedena znovu u každého jednotlivce pomocí shlukování řízeného daty, což snižuje potenciální zkreslení experimentátorů. Sítě z analýzy shlukování, které se nejvíce shodují s ručně definovanými sítěmi, budou vybrány a označeny jako DN-A a DN-B. Síťové mapy budou použity k označení elektrodových kontaktů (každá „elektroda“ může mít více „kontaktů“ podél své hřídele nebo mřížky) podle jejich přibližné polohy v rámci každé sítě nebo v její blízkosti.

Lokalizace elektrod: Umístění elektrod bude určeno pomocí skenování pomocí počítačové tomografie (CT). Odhady středu každého kontaktu v prostoru CT budou získány pomocí BioImage Suite. CT snímek bude registrován do anatomického T1 snímku (obsahujícího umístění mozkové tkáně) pomocí lineární transformace, která umožňuje promítání souřadnic každého kontaktu do prostoru T1. Předběžná data ukázala, že chyba mezi hodnotiteli v tomto procesu lokalizace je typicky ~1 mm. Vytvoří se koule o poloměru 2 mm se středem na souřadnici každého kontaktu, aby se přiblížil objem vzorku každého kontaktu, který se prodlužuje v důsledku vodivosti tkáně. Kontakty, které převážně odebírají vzorky bílé hmoty, budou odstraněny vyloučením kontaktů, jejichž koule se nepřekrývá s páskou šedé hmoty (odhadem pomocí FreeSurfer). Překrytí koulí a šedé hmoty bude využito pro povrchové a objemové analýzy funkční konektivity (FC). Ke každému kontaktu budou vytvořeny FC mapy a výsledné mapy budou vizualizovány. Pokud se kontaktu nepodaří vytvořit mapu FC se vzdálenými oblastmi vysoké korelace (což naznačuje, že kontakt vzorkuje distribuovanou síť), kontakt bude vyloučen. Pokud se FC mapa kontaktu podobá DN-A a DN-B, jak je definováno pomocí shlukování a ručně definovaných analýz založených na seed, bude tento kontakt označen jako vzorkovací DN-A a DN-B a bude zahrnut pro další analýzu. Dvě blízké elektrody, jedna umístěná v DN-A a jedna v DN-B, budou vybrány a priori ve dvou různých kortikálních zónách (např. PMC vs. PPC, na základě pokrytí).

Zpracování iEEG: Všechny kontakty v epileptické zóně nebo poškozené externím šumem budou odstraněny z další analýzy. Nezpracované signály budou filtrovány vrubem při 60, 120 a 180 Hz, aby se odstranil elektrický šum a harmonické. Signály filtrované vrubem budou znovu referencovány odečtením běžného průměru po odstranění patogenních nebo špičatých signálů, stejně jako těch, které se v grafech výkonových spekter projevují jako jasné odlehlé hodnoty. Data budou filtrována pásmovou propustí, aby se extrahovaly informace o amplitudě a fázi v různých frekvenčních pásmech. Vysokofrekvenční širokopásmový (HFB; 70-140 Hz) signál je důležitou náhradou za aktivitu místní neuronální populace a odpovídá nízkofrekvenčním korelacím signálu závislého na úrovni okysličení krve (Logothetis et al., 2001). Bude vypočítán výkon s omezením pásma HFB a filtrován dolní propustí při <0,1 Hz. K odhadu funkční konektivity budou použity párové korelace ve výkonu HFB.

Přímá kortikální stimulace: Rizika spojená s protokolem výzkumné stimulace jsou považována za inkrementální a jsou dále snížena prováděním stimulace pod dohledem klinického výzkumníka, když pacienti užívají antiepileptické léky, a udržováním stimulace v rámci bezpečnostních limitů. Nízkofrekvenční (1 Hz) jednorázová pulzní stimulace bude aplikována na oblasti DN-A a DN-B za účelem zmapování kortiko-kortikálních evokovaných potenciálů (CCEP). To bude použito k odhadu síly a také k poskytnutí údajů o směrovosti spojení mezi regiony. Na rozdíl od původních plánů, na základě nedávných zjištění (Hermiller et al. 2019), bude stimulace theta-burst (stimulace v gama pásmu aplikovaná přerušovaně na frekvencích theta) aplikována na oblasti DN-A oblastí v laterálních temporálních, posteromediálních a prefrontální kůry během úkolu vzpomínání, aby se otestovalo, zda stimulace vzdálených oblastí DN-A může vést ke zlepšení vzpomínání epizodické paměti zprostředkované hipokampem. Proudy budou přiváděny pod prahovou hodnotou, která způsobuje následné výboje (obvykle kolem 6-8 mA).