Aivoverkoston vuorovaikutusten perusteellinen tutkimus (BNI)

Tutkimuslausunto MERKITTÄVYYS Muistihäiriöt ovat yhteisiä useille neurologisille ja psykiatrisille häiriöille, kuten Alzheimerin taudille ja masennukselle, ja ne aiheuttavat raskaan taakan potilaille, perheille ja yhteiskunnalle (Dickerson ja Eichenbaum, 2007). Uusia hoito- ja diagnostisia strategioita tarvitaan, ja ne voivat johtua episodisen muistin aivojen perusteiden syvemmästä ymmärtämisestä (Tulving, 1983).

Ryhmäkeskiarvoiset neuroimaging-tutkimukset ovat paljastaneet, että hajautettu verkko, joka tunnetaan nimellä "oletusverkko" (DN), lisää aktiivisuutta menneiden tapahtumien muistelemisen aikana (Buckner et al. 2008). Tämä verkosto kattaa alueita, mukaan lukien posteromediaal cortex (PMC), posterior parietal cortex (PPC) ja mediaalinen ohimolohko (MTL) sekä lateraaliset temporaaliset ja lateraaliset ja mediaaliset prefrontaalikuoret. Toiminnallisen magneettikuvauksen (fMRI; Poldrack et al., 2015; Laumann et al., 2015) viimeaikaisten edistysten pohjalta viimeaikaiset todisteet ovat osoittaneet, että kun yksilöiden toiminnallinen anatomia määritellään, DN sisältää vähintään kaksi rinnakkain olevaa verkkoa, ns. DN-A ja DN-B mukavuuden vuoksi (kuva 1). Tämä havainto pakottaa meidät harkitsemaan uudelleen DN:n roolia episodisissa prosesseissa (katso myös: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Tässä ehdotamme kokeita syventääksemme ymmärrystämme näistä verkoista käyttämällä multimodaalista lähestymistapaa, joka tarjoaa korkean spatiotemporaalisen resoluution ja koko aivoverkon määritelmän. Yhdistämme yksilöllisen fMRI-kartoituksen intrakraniaaliseen elektroenkefalografiaan (iEEG) ja sähköiseen aivostimulaatioon (EBS). Tallennamme suoraan paikallisia kenttäpotentiaalia tarkasti kartoitetuilta verkkoalueilta ja käytämme sähköstimulaatiota millimetrin tarkkuudella. Tämä tarjoaa uutta tietoa episodisesta muistista kahdella alueella, joita ei voida kerätä fMRI:llä yksin: i) luonnehditaan verkkorekrytoinnin nopeaa ajallista dynamiikkaa episodisen muistin aikana ja ii) määritetään kausaaliset vuorovaikutukset aivoalueiden välillä muistin aikana.

INNOVAATIO Metodologisesti tämä projekti todistaa periaatteesta, että tarkkuus fMRI-kartoitus voidaan suorittaa kliinisessä populaatiossa ja yhdistää onnistuneesti invasiivisiin tallenteisiin ja stimulaatioon. Teoreettinen innovaatio saadaan syvemmällä ymmärryksellä tehtävän ja vasteen dynamiikasta, kytkennästä ja hajautettujen verkkojen alueiden välisistä kausaalisuhteista, mukaan lukien kuinka hermoston sitoutuminen muuttuu muistin muistamisen aikana. Lopuksi tämä ehdotus tarjoaa translaatioinnovaatioita testaamalla suoraan, voidaanko tarkkuus-fMRI-ohjattua intrakraniaalista stimulaatiota käyttää moduloimaan muistin suorituskykyä.

LÄHESTYMISTAPA Yleiset menetelmät: Ehdotettuihin kokeisiin osallistuvat neurokirurgiset potilaat, joilla on oletettu fokaalista epilepsiaa ja joille implantoidaan intrakraniaaliset elektrodit kohtauspesäkkeiden paikallistamiseksi. Ehdotus toteutetaan Northwestern Universityn Feinbergin lääketieteellisessä korkeakoulussa. Potilaat, joille on suunniteltu intrakraniaalisten kohtausten seuranta, kutsutaan ilmoittautumaan tutkimukseen, ja heille tehdään 1–4 fMRI-istuntoa ennen elektrodien kirurgista implantointia. Leikkauksen jälkeen potilaita seurataan tyypillisesti ~ 7 päivää Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center (CEC) -keskuksessa, jonka aikana heidät kutsutaan osallistumaan ehdotettuihin kokeisiin. Kaikkien koehenkilöiden on annettava tietoinen suostumus ennen osallistumista.

Ilmoittautuminen: Vähintään 40-50 potilasta odotetaan seurattavan CEC:ssä seuraavan kolmen vuoden aikana. Elektrodien sijainnit määräytyvät potilaan kliinisen tarpeen mukaan. 60–70 %:lle potilaista implantoidaan tyypillisesti mediaalisten ohimolohkojen tiheä peitto, joka saavutetaan syvyyselektrodien avulla, joiden liikeradat mahdollistavat näytteenoton lateraalisista ohimoaivoista. Pieni määrä elektrodeja istutetaan tyypillisesti myös posterioriin singulaattiin, lateraaliseen alempaan parietaaliseen ja ventromediaaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen. Tutkittavien verkkojen hajautetun luonteen vuoksi, sillä ne sisältävät alueita useilla aivokuoren vyöhykkeillä, on todennäköistä, että meillä on monissa tapauksissa kattavuus relevanteilla aivoalueilla. Joillekin potilaille implantoidaan myös laajempi aivokuoren peitto subduraalisten verkkojen avulla. Alustavat tulokset ovat osoittaneet, että vaikka potilaalle olisi istutettu vain syvyyselektrodeja, joita ei sijoiteta aivokuoren pinnalle, vaan ne tunkeutuvat aivoihin, saavutettiin usein eri ehdokasverkostoalueiden peitto elektrodin liikeradalla. Varovaisilla arvioilla 20-30 koehenkilöä on hyvä ehdokas alla kuvattuihin projektin tavoitteisiin. Kun otetaan huomioon iEEG:n korkea signaali-kohinasuhde (yleensä 200–300 % tehtävän aiheuttama signaalin kasvu lähtötasosta; Parvizi ja Kastner, 2017), luotettavia vaikutuksia voidaan tyypillisesti löytää yksilöiden sisällä. Kaikki ehdotetut analyysit suoritetaan yksilöiden sisällä, joten useiden koehenkilöiden on yleistettävä havainnot, ei tilastollisen tehon lisääminen. Siksi pieni määrä koehenkilöitä (niinkin alhainen kuin n = 12) olisi riittävä (esim. Braga ja Buckner, 2017; Foster et ai., 2013).

Neurokuvantaminen: MR-kuvat kerätään 1-4 istunnossa jokaiselta potilaalta. Alustavat tiedot ovat osoittaneet, että tässä kliinisessä populaatiossa 2-3 MRI-istuntoa on toivottavaa, jotta voidaan sulkea pois ei-yhteensopivia ajoja (esim. jotka sisältävät liiallista pään liikettä). Keräämme 6–8 fMRI-dataa per istunto, jolloin fMRI-tietoja saadaan potilasta kohden 42–224 minuuttia. Tämä mahdollistaa luotettavat ja luotettavat verkon topografian arvioinnit. Kohteen uneliaisuutta seurataan skannerissa olevan katseenseurantakameran kautta. Yhteensopivuutta voidaan parantaa antamalla potilaiden katsoa elokuvia skannerin sisällä tarvittaessa. Pilottianalyysit osoittavat, että vertailukelpoiset kartat saadaan käyttämällä elokuva- ja visuaalisen kiinnitystehtävän tietoja. Siksi molempia tehtäviä hallinnoidaan vaatimustenmukaisuuden parantamiseksi.

Verkon määritelmä yksilöiden sisällä: Verkot määritellään yksilöiden sisällä käyttämällä kahta menetelmää kestävyyden varmistamiseksi. MRI-esikäsittely suoritetaan käyttämällä mukautettua iProc-liukuhihnaa, joka optimoi kohteen sisäisen kohdistuksen ja minimoi epäterävyyden. Yksittäiset siemenalueet valitaan käsin ja korrelaatiokartat asetetaan kynnysarvoon r > 0,2 heikon varmuuden alueiden poistamiseksi. Kiinnostavat verkot, DN-A ja DN-B, kohdistetaan ja tunnistetaan kunkin verkon odotetun anatomisen jakauman perusteella (kuvattu yksityiskohtaisesti Braga ja Buckner, 2017). Kun ehdokas siemenalueet on valittu, verkkojen määrittely suoritetaan uudelleen jokaisessa yksilössä käyttämällä dataohjattua klusterointia, mikä vähentää mahdollista kokeilijoiden harhaa. Klusterointianalyysin verkot, jotka parhaiten vastaavat käsin määritettyjä verkkoja, valitaan ja merkitään DN-A ja DN-B. Verkkokarttoja käytetään elektrodien koskettimien merkitsemiseen (jokaisella "elektrodilla" voi olla useita "koskettimia" akselillaan tai ruudukossaan) niiden likimääräisen sijainnin perusteella kussakin verkossa tai sen lähellä.

Elektrodien sijainti: Elektrodien sijainnit määritetään tietokonetomografialla (CT-skannauksella). Arviot kunkin kontaktin keskustasta CT-tilassa saadaan BioImage Suite -ohjelmiston avulla. CT-kuva rekisteröidään anatomiseen T1-kuvaan (sisältää aivokudoksen sijainnit) lineaarisen muunnoksen avulla, jolloin kunkin kontaktin koordinaatit voidaan projisoida T1-tilaan. Alustavat tiedot ovat osoittaneet, että arvioijien välinen virhe tässä lokalisointiprosessissa on tyypillisesti ~1 mm. Jokaisen kosketuskoordinaatin keskelle luodaan 2 mm:n sädepallo, joka on likimääräinen kunkin kontaktin näytteenottotilavuus, joka kasvaa kudoksen johtavuuden vuoksi. Kontaktit, jotka ottavat enimmäkseen valkoista ainetta, poistetaan jättämällä pois kontaktit, joiden pallo ei ole päällekkäin harmaan aineen nauhan kanssa (arvioitu FreeSurferilla). Pallojen ja harmaan aineen päällekkäisyyttä käytetään pinta- ja tilavuuspohjaisissa funktionaalisissa liitettävyysanalyyseissä (FC). Jokaiselle yhteyshenkilölle luodaan FC-kartat, ja tuloksena olevat kartat visualisoidaan. Jos yhteyshenkilö ei pysty tuottamaan FC-karttaa kaukaisilla korkean korrelaation alueilla (osoittaa, että kontakti ottaa näytteitä hajautetusta verkosta), yhteyshenkilö suljetaan pois. Jos yhteyshenkilön FC-kartta muistuttaa DN-A:ta ja DN-B:tä, jotka on määritetty klusteroinnin ja manuaalisesti määritettyjen siemenpohjaisten analyysien avulla, tämä yhteyshenkilö merkitään näytteenotto-DN-A- ja DN-B-arvoksi ja sisällytetään lisäanalyysiä varten. Kaksi lähellä olevaa elektrodia, joista toinen sijaitsee DN-A:ssa ja toinen DN-B:ssä, valitaan a priori kahdella eri kortikaalivyöhykkeellä (esim. PMC vs. PPC kattavuuden perusteella).

iEEG-käsittely: Kaikki epilepsiavyöhykkeellä olevat tai ulkoisen kohinan vahingoittamat kontaktit poistetaan jatkoanalyysistä. Raakasignaalit suodatetaan 60, 120 ja 180 Hz:llä sähköisen kohinan ja yliaaltojen poistamiseksi. Lovisuodatettuihin signaaleihin viitataan uudelleen vähentämällä yhteinen keskiarvo patogeenisten tai piikkisten signaalien poistamisen jälkeen sekä selkeinä poikkeavina tehospektrikäyrissä esiintyvät signaalit. Tiedot kaistanpäästösuodatetaan amplitudi- ja vaihetietojen poimimiseksi eri taajuuskaistoilla. Korkeataajuinen laajakaista (HFB; 70-140 Hz) signaali on tärkeä korvike paikalliselle hermosolupopulaatiolle ja se vastaa matalataajuisia korrelaatioita veren happipitoisuudesta riippuvaisessa signaalissa (Logothetis et al., 2001). HFB-kaistarajoitettu teho lasketaan ja alipäästösuodatetaan taajuudella <0,1 Hz. Toiminnallisen liitettävyyden arvioinnissa käytetään HFB-tehon parikohtaisia ​​korrelaatioita.

Suora aivokuoren stimulaatio: Tutkimusstimulaatioprotokollaan liittyviä riskejä pidetään lisääntyvinä ja niitä pienennetään edelleen suorittamalla stimulaatio kliinisen tutkijan valvonnassa, kun potilaat käyttävät epilepsialääkkeitä ja pitämällä stimulaatio turvarajoissa. Matalataajuista (1 Hz) yksittäispulssistimulaatiota sovelletaan DN-A:n ja DN-B:n alueisiin kortikokortikaalisten herätettyjen potentiaalien (CCEP) kartoittamiseksi. Tämän avulla arvioidaan vahvuutta ja saadaan tietoa alueiden välisten yhteyksien suunnasta. Alkuperäisistä suunnitelmista poiketen, viimeaikaisten löydösten (Hermiller et al. 2019) perusteella, theta-purskestimulaatiota (ajoittain thetataajuuksilla käytetty gammakaistastimulaatio) sovelletaan DN-A-alueiden alueilla lateraalisissa temporaalisissa, posteromediaalisissa ja prefrontaaliset aivokuoret muistitehtävän aikana, jotta voidaan testata, voiko kaukaisten DN-A-alueiden stimulointi johtaa parannuksiin hippokampuksen välittämässä episodisessa muistissa. Virtoja ohjataan kynnysarvolla, joka on pienempi kuin se, joka aiheuttaa jälkipurkauksia (yleensä noin 6-8 mA).