Indagine approfondita sulle interazioni della rete cerebrale (BNI)

Dichiarazione di ricerca SIGNIFICATO I disturbi della memoria sono comuni a diversi disturbi neurologici e psichiatrici, tra cui il morbo di Alzheimer e la depressione, e questi impongono un pesante fardello ai pazienti, alle famiglie e alla società (Dickerson e Eichenbaum, 2007). Sono necessarie nuove strategie terapeutiche e diagnostiche, e queste possono derivare da una più profonda comprensione delle basi cerebrali della memoria episodica (Tulving, 1983).

Studi di neuroimaging con media di gruppo hanno rivelato che una rete distribuita, nota come "rete predefinita" (DN), aumenta l'attività durante il ricordo di eventi passati (Buckner et al. 2008). Questa rete occupa regioni tra cui la corteccia posteromediale (PMC), la corteccia parietale posteriore (PPC) e il lobo temporale mediale (MTL), nonché le cortecce temporali laterali e prefrontali laterali e mediali. Basandosi sui recenti progressi nella risonanza magnetica funzionale (fMRI; Poldrack et al., 2015; Laumann et al., 2015), prove recenti hanno dimostrato che quando l'anatomia funzionale è definita negli individui, il DN comprende almeno due reti giustapposte, denominate DN-A e DN-B per comodità (Figura 1). Questa scoperta ci costringe a riconsiderare il ruolo del DN nei processi episodici (vedi anche: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Qui proponiamo esperimenti per approfondire la nostra comprensione di queste reti utilizzando un approccio multimodale che fornisce un'elevata risoluzione spaziotemporale e definizione della rete dell'intero cervello. Combineremo la mappatura fMRI all'interno dell'individuo con l'elettroencefalografia intracranica (iEEG) e la stimolazione cerebrale elettrica (EBS). Registreremo direttamente i potenziali di campo locali da regioni di rete mappate con precisione e applicheremo la stimolazione elettrica con precisione millimetrica. Ciò fornirà nuove informazioni sulla memoria episodica in due domini che non possono essere raccolti dalla sola fMRI: i) caratterizzare le dinamiche temporali rapide del reclutamento della rete durante il ricordo episodico e ii) stabilire interazioni causali tra le regioni del cervello durante il ricordo.

INNOVAZIONE Dal punto di vista metodologico, questo progetto fornirà la prova di principio che la mappatura fMRI di precisione può essere eseguita in una popolazione clinica e combinata con successo con registrazioni e stimolazione invasive. L'innovazione teorica sarà ottenuta attraverso una più profonda comprensione delle dinamiche compito-risposta, dell'accoppiamento e delle relazioni causali tra le regioni delle reti distribuite, incluso il modo in cui l'impegno neurale cambia durante il ricordo. Infine, questa proposta fornisce innovazione traslazionale testando direttamente se la stimolazione intracranica guidata da fMRI di precisione può essere utilizzata per modulare le prestazioni della memoria.

APPROCCIO Metodi generali: I partecipanti agli esperimenti proposti saranno pazienti neurochirurgici con presunta epilessia focale che devono essere sottoposti ad impianto di elettrodi intracranici per la localizzazione di focolai convulsivi. La proposta sarà effettuata presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine. I pazienti programmati per il monitoraggio delle crisi intracraniche saranno invitati ad arruolarsi nello studio e saranno sottoposti da 1 a 4 sessioni di fMRI prima dell'impianto chirurgico degli elettrodi. Dopo l'intervento chirurgico, i pazienti vengono generalmente monitorati per circa 7 giorni nel Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center (CEC), durante i quali saranno invitati a partecipare agli esperimenti proposti. Tutti i soggetti devono fornire il consenso informato prima di partecipare.

Arruolamento: si prevede che un minimo di 40-50 pazienti saranno monitorati presso il CEC nei prossimi 3 anni. Le posizioni degli elettrodi sono determinate dalle esigenze cliniche del paziente. Il 60-70% dei pazienti è tipicamente impiantato con una copertura densa dei lobi temporali mediali ottenuta attraverso elettrodi di profondità con traiettorie che consentono il campionamento delle cortecce temporali laterali. Un piccolo numero di elettrodi viene anche tipicamente impiantato nella corteccia prefrontale del cingolo posteriore, parietale inferiore laterale e ventromediale. A causa della natura distribuita delle reti in esame, che contengono regioni in più zone corticali, è probabile che in molti casi avremo copertura su regioni cerebrali rilevanti. È anche probabile che alcuni pazienti vengano impiantati con una copertura corticale più ampia utilizzando griglie subdurali. Risultati preliminari hanno dimostrato che anche quando a un paziente vengono impiantati solo elettrodi di profondità, che non sono posizionati sulla superficie corticale ma penetrano nel cervello, la copertura di diverse regioni della rete candidata è stata spesso ottenuta lungo la traiettoria dell'elettrodo. Con stime prudenti, 20-30 soggetti saranno buoni candidati per gli obiettivi del progetto delineati di seguito. Dato l'elevato rapporto segnale-rumore di iEEG (di solito un aumento del segnale evocato dall'attività del 200-300% rispetto al basale; Parvizi e Kastner, 2017), gli effetti affidabili possono essere trovati tipicamente all'interno degli individui. Tutte le analisi proposte saranno condotte all'interno di individui, quindi sono necessari più soggetti per generalizzare i risultati, non per aumentare il potere statistico. Pertanto, un piccolo numero di soggetti (fino a n = 12) sarebbe sufficiente (ad es. Braga e Buckner, 2017; Foster et al., 2013).

Acquisizione di neuroimaging: le scansioni RM saranno raccolte in 1-4 sessioni da ciascun paziente. Dati preliminari hanno dimostrato che in questa popolazione clinica sono auspicabili 2-3 sessioni di risonanza magnetica per consentire l'esclusione di corse non conformi (ad es. quelli che contengono un eccesso di movimento della testa). Raccoglieremo 6-8 corse di dati fMRI per sessione, risultando tra 42 e 224 minuti di dati fMRI per paziente. Ciò consentirà stime robuste e affidabili della topografia della rete. La sonnolenza del soggetto sarà monitorata attraverso una telecamera per il tracciamento oculare nello scanner. La conformità può essere migliorata consentendo ai pazienti di guardare i film all'interno dello scanner quando necessario, con analisi pilota che mostrano mappe comparabili ottenute utilizzando i dati delle attività di fissazione visiva e del film. Quindi entrambi i compiti saranno amministrati per migliorare la conformità.

Definizione della rete all'interno degli individui: le reti saranno definite all'interno degli individui utilizzando due metodi per garantire la solidità. La preelaborazione MRI verrà eseguita utilizzando una pipeline personalizzata "iProc" che ottimizza l'allineamento all'interno del soggetto e riduce al minimo la sfocatura. Le singole regioni seme saranno selezionate manualmente e le mappe di correlazione saranno soglie a r > 0.2 per rimuovere le regioni di bassa certezza. Le reti di interesse, DN-A e DN-B, saranno mirate e identificate utilizzando la distribuzione anatomica prevista di ciascuna rete (descritta in dettaglio in Braga e Buckner, 2017). Una volta selezionate le regioni seme candidate, la definizione delle reti verrà eseguita nuovamente in ciascun individuo utilizzando il clustering basato sui dati, che riduce il potenziale pregiudizio dello sperimentatore. Le reti dell'analisi di clustering che corrispondono maggiormente alle reti definite manualmente verranno selezionate ed etichettate come DN-A e DN-B. Le mappe di rete verranno utilizzate per etichettare i contatti degli elettrodi (ogni "elettrodo" può avere più "contatti" lungo il suo albero o griglia) in base alla loro posizione approssimativa all'interno o vicino a ciascuna rete.

Localizzazione degli elettrodi: le posizioni degli elettrodi saranno determinate utilizzando una tomografia computerizzata (TC). Le stime del centro di ciascun contatto nello spazio CT saranno ottenute utilizzando BioImage Suite. L'immagine CT verrà registrata sull'immagine anatomica T1 (contenente le posizioni del tessuto cerebrale) utilizzando una trasformazione lineare, consentendo di proiettare le coordinate di ciascun contatto nello spazio T1. I dati preliminari hanno dimostrato che l'errore inter-valutatore in questo processo di localizzazione è tipicamente di ~ 1 mm. Verrà generata una sfera di raggio di 2 mm centrata su ciascuna coordinata di contatto per approssimare il volume di campionamento di ciascun contatto, che viene esteso a causa della conduttanza tissutale. I contatti che campionano prevalentemente la materia bianca verranno rimossi escludendo i contatti la cui sfera non si sovrappone al nastro della materia grigia (stimato utilizzando FreeSurfer). La sovrapposizione tra sfere e materia grigia sarà utilizzata per analisi di connettività funzionale (FC) basate sulla superficie e sul volume. Verranno create mappe FC per ogni contatto e le mappe risultanti verranno visualizzate. Se un contatto non riesce a produrre una mappa FC con regioni distanti ad alta correlazione (indicando che il contatto sta campionando una rete distribuita), il contatto verrà escluso. Se la mappa FC del contatto assomiglia a DN-A e DN-B, come definito utilizzando il clustering e le analisi seed-based definite manualmente, questo contatto verrà etichettato come campionamento DN-A e DN-B e incluso per ulteriori analisi. Due elettrodi vicini, uno situato in DN-A e uno in DN-B, saranno selezionati a priori in due diverse zone corticali (es. PMC vs. PPC, in base alla copertura).

Elaborazione iEEG: tutti i contatti all'interno della zona epilettica o corrotti da rumore esterno verranno rimossi da ulteriori analisi. I segnali grezzi saranno filtrati con notch a 60, 120 e 180 Hz per rimuovere il rumore elettrico e le armoniche. I segnali filtrati con notch saranno ri-riferiti sottraendo la media comune, dopo la rimozione dei segnali patogeni o appuntiti, così come quelli che si presentano come valori anomali nei grafici degli spettri di potenza. I dati saranno filtrati passa-banda per estrarre informazioni di ampiezza e fase a diverse bande di frequenza. Il segnale a banda larga ad alta frequenza (HFB; 70-140 Hz) è un importante surrogato dell'attività della popolazione neuronale locale e corrisponde alle correlazioni a bassa frequenza del segnale dipendente dal livello di ossigenazione del sangue (Logothetis et al., 2001). La potenza limitata in banda HFB sarà calcolata e filtrata passa-basso a <0,1 Hz. Le correlazioni a coppie nella potenza HFB saranno utilizzate per stimare la connettività funzionale.

Stimolazione corticale diretta: i rischi associati al protocollo di stimolazione della ricerca sono considerati incrementali e vengono ulteriormente ridotti effettuando la stimolazione sotto la supervisione di un ricercatore clinico, quando i pazienti assumono farmaci antiepilettici e mantenendo la stimolazione entro i limiti di sicurezza. La stimolazione a singolo impulso a bassa frequenza (1 Hz) verrà applicata alle regioni di DN-A e DN-B per mappare i potenziali evocati cortico-corticali (CCEP). Questo sarà utilizzato per stimare la forza, oltre a fornire dati sulla direzionalità delle connessioni tra le regioni. In una deviazione dai piani originali, sulla base di recenti scoperte (Hermiller et al. 2019), la stimolazione theta-burst (stimolazione della banda gamma applicata in modo intermittente alle frequenze theta) sarà applicata alle regioni delle regioni DN-A nelle regioni temporali laterali, posteromediali e cortecce prefrontali durante un'attività di ricordo per verificare se la stimolazione di regioni DN-A distanti può portare a miglioramenti nel ricordo della memoria episodica mediata dall'ippocampo. Le correnti saranno somministrate ad una soglia inferiore a quella che provoca post-scariche (solitamente intorno a 6-8 mA).