Investigación en profundidad de las interacciones de la red cerebral (BNI)

Declaración de investigación SIGNIFICADO Las deficiencias en la memoria son comunes a varios trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la enfermedad de Alzheimer y la depresión, y suponen una pesada carga para los pacientes, las familias y la sociedad (Dickerson y Eichenbaum, 2007). Se necesitan nuevas estrategias de tratamiento y diagnóstico, y éstas pueden surgir de una comprensión más profunda de la base cerebral de la memoria episódica (Tulving, 1983).

Los estudios de neuroimagen promediados por grupos han revelado que una red distribuida, conocida como "red predeterminada" (DN), aumenta la actividad durante el recuerdo de eventos pasados ​​(Buckner et al. 2008). Esta red ocupa regiones que incluyen la corteza posteromedial (PMC), la corteza parietal posterior (PPC) y el lóbulo temporal medial (MTL), así como las cortezas prefrontal medial y lateral temporal. Sobre la base de los avances recientes en imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI; Poldrack et al., 2015; Laumann et al., 2015), la evidencia reciente ha demostrado que cuando se define la anatomía funcional en individuos, el DN comprende al menos dos redes yuxtapuestas, denominadas DN-A y DN-B para mayor comodidad (Figura 1). Este hallazgo nos obliga a reconsiderar el papel del DN en los procesos episódicos (ver también: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Aquí proponemos experimentos para profundizar nuestra comprensión de estas redes utilizando un enfoque multimodal que proporciona una alta resolución espaciotemporal y una definición de red de todo el cerebro. Combinaremos el mapeo de fMRI dentro del individuo con electroencefalografía intracraneal (iEEG) y estimulación cerebral eléctrica (EBS). Registraremos directamente los potenciales de campo locales de regiones de red mapeadas con precisión y aplicaremos estimulación eléctrica con precisión milimétrica. Esto proporcionará información novedosa sobre la memoria episódica en dos dominios que no pueden recopilarse solo con fMRI: i) caracterizar la dinámica temporal rápida del reclutamiento de redes durante la recolección episódica, y ii) establecer interacciones causales entre las regiones del cerebro durante la recolección.

INNOVACIÓN Metodológicamente, este proyecto proporcionará una prueba de principio de que el mapeo de resonancia magnética funcional de precisión se puede realizar en una población clínica y combinar con éxito con registros y estimulación invasivos. La innovación teórica se obtendrá a través de una comprensión más profunda de la dinámica tarea-respuesta, el acoplamiento y las relaciones causales entre las regiones de las redes distribuidas, incluida la forma en que cambia el compromiso neuronal durante el recuerdo de la memoria. Finalmente, esta propuesta proporciona innovación traslacional al probar directamente si la estimulación intracraneal guiada por fMRI de precisión se puede usar para modular el rendimiento de la memoria.

PLANTEAMIENTO Métodos generales: Los participantes en los experimentos propuestos serán pacientes neuroquirúrgicos con presunta epilepsia focal a los que se les va a implantar electrodos intracraneales para localizar focos convulsivos. La propuesta se llevará a cabo en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. Se invitará a los pacientes programados para monitoreo de convulsiones intracraneales a inscribirse en el estudio y se someterán de 1 a 4 sesiones de fMRI antes de la implantación quirúrgica de electrodos. Después de la cirugía, los pacientes generalmente son monitoreados durante ~ 7 días en el Centro Integral de Epilepsia (CEC) del Hospital Northwestern Memorial, durante el cual se les invitará a participar en los experimentos propuestos. Todos los sujetos deben dar su consentimiento informado antes de participar.

Inscripción: Se espera que un mínimo de 40 a 50 pacientes sean monitoreados en el CEC durante los próximos 3 años. Las ubicaciones de los electrodos están determinadas por las necesidades clínicas del paciente. Al 60-70 % de los pacientes se les suele implantar una cobertura densa de los lóbulos temporales mediales lograda a través de electrodos profundos con trayectorias que permiten el muestreo de las cortezas temporales laterales. También se suele implantar un pequeño número de electrodos en la corteza cingulada posterior, parietal inferior lateral y prefrontal ventromedial. Debido a la naturaleza distribuida de las redes bajo investigación, que contienen regiones en múltiples zonas corticales, es probable que tengamos cobertura sobre regiones cerebrales relevantes en muchos casos. También es probable que a algunos pacientes se les implante una cobertura cortical más amplia utilizando rejillas subdurales. Los resultados preliminares han demostrado que incluso cuando a un paciente se le implantan únicamente electrodos profundos, que no se colocan en la superficie cortical sino que penetran en el cerebro, a menudo se logró la cobertura de diferentes regiones candidatas de la red a lo largo de la trayectoria del electrodo. Con estimaciones conservadoras, entre 20 y 30 sujetos serán buenos candidatos para los objetivos del proyecto que se describen a continuación. Dada la alta relación señal-ruido de iEEG (generalmente un aumento de la señal evocada por la tarea del 200-300% desde la línea de base; Parvizi y Kastner, 2017), los efectos confiables generalmente se pueden encontrar dentro de los individuos. Todos los análisis propuestos se llevarán a cabo dentro de individuos, por lo tanto, se requieren múltiples sujetos para generalizar los hallazgos, no para aumentar el poder estadístico. Por lo tanto, un pequeño número de sujetos (tan bajo como n = 12) sería suficiente (p. Braga y Buckner, 2017; Foster et al., 2013).

Adquisición de neuroimágenes: las exploraciones por RM se recopilarán en 1 a 4 sesiones de cada paciente. Los datos preliminares han demostrado que en esta población clínica son deseables 2-3 sesiones de resonancia magnética para permitir la exclusión de series no conformes (p. aquellos que contienen exceso de movimiento de la cabeza). Recopilaremos de 6 a 8 ejecuciones de datos de fMRI por sesión, lo que dará como resultado entre 42 y 224 minutos de datos de fMRI por paciente. Esto permitirá estimaciones sólidas y fiables de la topografía de la red. La somnolencia del sujeto será monitoreada a través de una cámara de seguimiento ocular en el escáner. El cumplimiento puede mejorarse al permitir que los pacientes vean películas dentro del escáner cuando sea necesario, con análisis piloto que muestren que se obtienen mapas comparables utilizando datos de tareas de fijación visual y películas. Por lo tanto, ambas tareas se administrarán para mejorar el cumplimiento.

Definición de red dentro de los individuos: Las redes se definirán dentro de los individuos utilizando dos métodos para garantizar la solidez. El preprocesamiento de IRM se realizará mediante una canalización personalizada 'iProc' que optimiza la alineación dentro del sujeto y minimiza la borrosidad. Las regiones semilla individuales se seleccionarán a mano y los mapas de correlación se establecerán en un umbral de r > 0,2 para eliminar las regiones de baja certeza. Las redes de interés, DN-A y DN-B, se orientarán e identificarán utilizando la distribución anatómica esperada de cada red (descrita en detalle en Braga y Buckner, 2017). Una vez que se seleccionan las regiones de semillas candidatas, la definición de redes se realizará nuevamente en cada individuo mediante el agrupamiento basado en datos, lo que reduce el sesgo potencial del experimentador. Las redes del análisis de agrupamiento que más coincidan con las redes definidas a mano se seleccionarán y etiquetarán como DN-A y DN-B. Los mapas de red se utilizarán para etiquetar los contactos de los electrodos (cada 'electrodo' puede tener múltiples 'contactos' a lo largo de su eje o cuadrícula) por su ubicación aproximada dentro o cerca de cada red.

Ubicación de los electrodos: las ubicaciones de los electrodos se determinarán mediante una tomografía computarizada (TC). Las estimaciones del centro de cada contacto en el espacio CT se obtendrán utilizando BioImage Suite. La imagen de TC se registrará en la imagen T1 anatómica (que contiene ubicaciones de tejido cerebral) mediante una transformación lineal, lo que permite proyectar las coordenadas de cada contacto en el espacio T1. Los datos preliminares han demostrado que el error entre evaluadores en este proceso de localización suele ser de ~1 mm. Se generará una esfera de 2 mm de radio centrada en cada coordenada de contacto para aproximar el volumen de muestreo de cada contacto, que se extiende debido a la conductancia del tejido. Los contactos que toman muestras predominantemente de materia blanca se eliminarán excluyendo los contactos cuya esfera no se superponga con la cinta de materia gris (estimado con FreeSurfer). La superposición entre las esferas y la materia gris se utilizará para los análisis de conectividad funcional (FC) basados ​​en la superficie y en el volumen. Se crearán mapas FC para cada contacto y se visualizarán los mapas resultantes. Si un contacto no produce un mapa FC con regiones distantes de alta correlación (lo que indica que el contacto está muestreando una red distribuida), el contacto será excluido. Si el mapa de FC del contacto se asemeja a DN-A y DN-B, tal como se define mediante el agrupamiento y los análisis basados ​​en semillas definidos manualmente, este contacto se etiquetará como muestra de DN-A y DN-B y se incluirá para un análisis posterior. Se seleccionarán a priori dos electrodos próximos, uno situado en DN-A y otro en DN-B, en dos zonas corticales diferentes (p. PMC vs. PPC, según la cobertura).

Procesamiento iEEG: todos los contactos dentro de la zona epiléptica o corruptos por ruido externo se eliminarán del análisis posterior. Las señales sin procesar se filtrarán por muescas a 60, 120 y 180 Hz para eliminar el ruido eléctrico y los armónicos. Las señales filtradas por muesca se volverán a referenciar restando el promedio común, después de eliminar las señales patógenas o puntiagudas, así como aquellas que se presenten como valores atípicos claros en los gráficos de espectros de potencia. Los datos se filtrarán por paso de banda para extraer información de amplitud y fase en diferentes bandas de frecuencia. La señal de banda ancha de alta frecuencia (HFB; 70-140 Hz) es un sustituto importante de la actividad de la población neuronal local y corresponde a las correlaciones de baja frecuencia de la señal dependiente del nivel de oxigenación de la sangre (Logothetis et al., 2001). Se calculará la potencia de banda limitada HFB y se filtrará en paso bajo a <0,1 Hz. Se utilizarán correlaciones por pares en la potencia HFB para estimar la conectividad funcional.

Estimulación cortical directa: los riesgos asociados con el protocolo de estimulación de investigación se consideran incrementales y se reducen aún más al realizar la estimulación bajo la supervisión de un investigador clínico, cuando los pacientes toman medicamentos antiepilépticos y mantener la estimulación dentro de los límites de seguridad. Se aplicará estimulación de pulso único de baja frecuencia (1 Hz) a las regiones de DN-A y DN-B para mapear los potenciales evocados corticocorticales (CCEP). Esto se utilizará para estimar la fuerza, así como para proporcionar datos sobre la direccionalidad de las conexiones entre regiones. En una desviación de los planes originales, basada en hallazgos recientes (Hermiller et al. 2019), la estimulación de ráfagas theta (estimulación de banda gamma aplicada intermitentemente a frecuencias theta) se aplicará a regiones de regiones de ADN-A en temporal lateral, posteromedial y cortezas prefrontales durante una tarea de recuerdo para probar si la estimulación de regiones distantes de ADN-A puede conducir a mejoras en el recuerdo de la memoria episódica mediada por el hipocampo. Las corrientes se administrarán en un umbral por debajo del que provoca las descargas posteriores (normalmente alrededor de 6-8 mA).