Investigação aprofundada das interações da rede cerebral (BNI)

Declaração de pesquisa SIGNIFICADO As deficiências de memória são comuns a vários distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo a doença de Alzheimer e a depressão, e representam um fardo pesado para os pacientes, famílias e sociedade (Dickerson e Eichenbaum, 2007). Novos tratamentos e estratégias de diagnóstico são necessários, e estes podem surgir de uma compreensão mais profunda da base cerebral da memória episódica (Tulving, 1983).

Estudos de neuroimagem com média de grupo revelaram que uma rede distribuída, conhecida como 'rede padrão' (DN), aumenta a atividade durante a lembrança de eventos passados ​​(Buckner et al. 2008). Essa rede ocupa regiões que incluem o córtex posteromedial (PMC), o córtex parietal posterior (PPC) e o lobo temporal medial (MTL), bem como os córtices temporal lateral e pré-frontal medial e lateral. Com base nos avanços recentes na ressonância magnética funcional (fMRI; Poldrack et al., 2015; Laumann et al., 2015), evidências recentes mostraram que, quando a anatomia funcional é definida em indivíduos, o ND compreende pelo menos duas redes justapostas, denominadas DN-A e DN-B por conveniência (Figura 1). Esta constatação obriga-nos a reconsiderar o papel do DN em processos episódicos (ver também: Dastjerdi et al., 2011; Andrews-Hanna et al., 2010). Aqui propomos experimentos para aprofundar nossa compreensão dessas redes usando uma abordagem multimodal que fornece alta resolução espaço-temporal e definição de rede de cérebro inteiro. Combinaremos o mapeamento fMRI intra-individual com eletroencefalografia intracraniana (iEEG) e estimulação elétrica cerebral (EBS). Registraremos diretamente potenciais de campo locais de regiões de rede mapeadas com precisão e aplicaremos estimulação elétrica com precisão milimétrica. Isso fornecerá novas informações sobre a memória episódica em dois domínios que não podem ser coletados apenas por fMRI: i) caracterizar a dinâmica temporal rápida do recrutamento de rede durante a lembrança episódica e ii) estabelecer interações causais entre regiões do cérebro durante a lembrança.

INOVAÇÃO Metodologicamente, este projeto fornecerá a prova de princípio de que o mapeamento de fMRI de precisão pode ser realizado em uma população clínica e combinado com sucesso com registros invasivos e estimulação. A inovação teórica será obtida por meio de uma compreensão mais profunda da dinâmica tarefa-resposta, acoplamento e relações causais entre regiões de redes distribuídas, incluindo como o envolvimento neural muda durante a recordação da memória. Finalmente, esta proposta fornece inovação translacional ao testar diretamente se a estimulação intracraniana guiada por fMRI de precisão pode ser usada para modular o desempenho da memória.

ABORDAGEM Métodos gerais: Os participantes dos experimentos propostos serão pacientes neurocirúrgicos com presumível epilepsia focal que serão submetidos ao implante de eletrodos intracranianos para localização de focos convulsivos. A proposta será realizada na Northwestern University Feinberg School of Medicine. Os pacientes agendados para monitoramento de convulsões intracranianas serão convidados a se inscrever no estudo e serão submetidos a 1 a 4 sessões de fMRI antes da implantação cirúrgica de eletrodos. Após a cirurgia, os pacientes são normalmente monitorados por aproximadamente 7 dias no Northwestern Memorial Hospital Comprehensive Epilepsy Center (CEC), durante o qual serão convidados a participar dos experimentos propostos. Todos os indivíduos devem fornecer consentimento informado antes de participar.

Inscrição: Espera-se que um mínimo de 40-50 pacientes sejam monitorados no CEC nos próximos 3 anos. A localização dos eletrodos é determinada pelas necessidades clínicas do paciente. 60-70% dos pacientes são tipicamente implantados com cobertura densa dos lobos temporais mediais obtidos por meio de eletrodos de profundidade com trajetórias que permitem a amostragem de córtices temporais laterais. Um pequeno número de eletrodos também é tipicamente implantado no cíngulo posterior, parietal inferior lateral e córtex pré-frontal ventromedial. Devido à natureza distribuída das redes sob investigação, que contêm regiões em múltiplas zonas corticais, é provável que tenhamos cobertura sobre regiões cerebrais relevantes em muitos casos. Alguns pacientes também podem receber implantes com cobertura cortical mais ampla usando grades subdurais. Os resultados preliminares mostraram que, mesmo quando um paciente é implantado apenas com eletrodos de profundidade, que não são colocados na superfície cortical, mas penetram no cérebro, a cobertura de diferentes regiões de rede candidatas foi frequentemente alcançada ao longo da trajetória do eletrodo. Com estimativas conservadoras, 20-30 indivíduos serão bons candidatos para os objetivos do projeto descritos abaixo. Dada a alta relação sinal-ruído do iEEG (geralmente um aumento de 200-300% no sinal evocado pela tarefa desde a linha de base; Parvizi e Kastner, 2017), efeitos confiáveis ​​podem ser normalmente encontrados em indivíduos. Todas as análises propostas serão realizadas dentro dos indivíduos, portanto, vários sujeitos são necessários para generalizar os resultados, não para aumentar o poder estatístico. Portanto, um pequeno número de indivíduos (tão baixo quanto n = 12) seria suficiente (por exemplo, Braga e Buckner, 2017; Foster e outros, 2013).

Aquisição de neuroimagem: varreduras de RM serão coletadas em 1-4 sessões de cada paciente. Os dados preliminares mostraram que, nesta população clínica, são desejáveis ​​2-3 sessões de ressonância magnética para permitir a exclusão de execuções não compatíveis (por exemplo, aqueles que contêm movimento excessivo da cabeça). Coletaremos de 6 a 8 execuções de dados de fMRI por sessão, resultando em 42 a 224 minutos de dados de fMRI por paciente. Isso permitirá estimativas robustas e confiáveis ​​da topografia da rede. A sonolência do sujeito será monitorada por meio de uma câmera de rastreamento ocular no scanner. A adesão pode ser melhorada permitindo que os pacientes assistam a filmes dentro do scanner quando necessário, com análises piloto mostrando mapas comparáveis ​​obtidos usando dados de tarefas de fixação visual e de filmes. Portanto, ambas as tarefas serão administradas para melhorar a conformidade.

Definição de rede dentro de indivíduos: As redes serão definidas dentro de indivíduos usando dois métodos para garantir robustez. O pré-processamento de ressonância magnética será realizado usando um pipeline personalizado 'iProc' que otimiza o alinhamento dentro do assunto e minimiza o desfoque. As regiões iniciais individuais serão selecionadas manualmente e os mapas de correlação serão limitados em r > 0,2 para remover regiões de baixa certeza. As redes de interesse, DN-A e DN-B, serão segmentadas e identificadas usando a distribuição anatômica esperada de cada rede (descrita em detalhes em Braga e Buckner, 2017). Uma vez que as regiões de sementes candidatas são selecionadas, a definição de redes será realizada novamente em cada indivíduo usando clustering baseado em dados, o que reduz o potencial viés do experimentador. As redes da análise de agrupamento que mais se aproximam das redes definidas manualmente serão selecionadas e rotuladas como DN-A e DN-B. Os mapas de rede serão usados ​​para rotular os contatos do eletrodo (cada 'eletrodo' pode ter vários 'contatos' ao longo de seu eixo ou grade) por sua localização aproximada dentro ou perto de cada rede.

Localização do eletrodo: a localização dos eletrodos será determinada usando uma tomografia computadorizada (TC). As estimativas do centro de cada contato no espaço CT serão obtidas usando o BioImage Suite. A imagem da TC será registrada na imagem anatômica T1 (contendo localizações do tecido cerebral) usando uma transformação linear, permitindo que as coordenadas de cada contato sejam projetadas no espaço T1. Dados preliminares mostraram que o erro entre avaliadores nesse processo de localização é tipicamente de aproximadamente 1 mm. Uma esfera de raio de 2 mm será gerada centrada em cada coordenada de contato para aproximar o volume de amostragem de cada contato, que é estendido devido à condutância do tecido. Os contatos que estão predominantemente amostrando substância branca serão removidos excluindo os contatos cuja esfera não se sobrepõe à fita de substância cinzenta (estimada usando o FreeSurfer). A sobreposição entre esferas e massa cinzenta será usada para análises de conectividade funcional (FC) baseadas em superfície e em volume. Os mapas FC serão criados para cada contato e os mapas resultantes serão visualizados. Se um contato não produzir um mapa FC com regiões distantes de alta correlação (indicando que o contato está amostrando uma rede distribuída), o contato será excluído. Se o mapa FC do contato se assemelhar a DN-A e DN-B, conforme definido usando agrupamento e análises baseadas em semente definidas manualmente, esse contato será rotulado como amostra DN-A e DN-B e incluído para análise posterior. Dois eletrodos próximos, um situado em DN-A e outro em DN-B, serão selecionados a priori em duas zonas corticais diferentes (p. PMC vs. PPC, com base na cobertura).

Processamento iEEG: Todos os contatos dentro da zona epiléptica ou corrompidos por ruído externo serão removidos da análise posterior. Os sinais brutos serão filtrados por notch em 60, 120 e 180 Hz para remover ruídos elétricos e harmônicos. Os sinais filtrados por Notch serão referenciados novamente subtraindo a média comum, após a remoção de sinais patogênicos ou pontiagudos, bem como aqueles que se apresentam como outliers claros nos gráficos de espectros de potência. Os dados serão filtrados por banda para extrair informações de amplitude e fase em diferentes bandas de frequência. O sinal de banda larga de alta frequência (HFB; 70-140 Hz) é um substituto importante para a atividade da população neuronal local e corresponde a correlações de baixa frequência do sinal dependente do nível de oxigenação sanguínea (Logothetis et al., 2001). A potência limitada à banda HFB será calculada e filtrada em passa-baixa em <0,1 Hz. Correlações pareadas na potência do HFB serão usadas para estimar a conectividade funcional.

Estimulação cortical direta: Os riscos associados ao protocolo de estimulação de pesquisa são considerados incrementais e são reduzidos ainda mais ao realizar a estimulação sob a supervisão de um pesquisador clínico, quando os pacientes estão sob medicação antiepiléptica e manter a estimulação dentro dos limites de segurança. Estimulação de pulso único de baixa frequência (1 Hz) será aplicada às regiões de DN-A e DN-B para mapear potenciais evocados cortico-corticais (CCEPs). Isso será usado para estimar a força, bem como fornecer dados sobre a direcionalidade das conexões entre as regiões. Afastando-se dos planos originais, com base em descobertas recentes (Hermiller et al. 2019), a estimulação theta-burst (estimulação de banda gama aplicada intermitentemente em frequências teta) será aplicada a regiões de regiões DN-A em temporal lateral, posteromedial e córtices pré-frontais durante uma tarefa de recordação para testar se a estimulação de regiões distantes do DNA pode levar a melhorias na recordação da memória episódica mediada pelo hipocampo. As correntes serão administradas em um limite abaixo daquele que causa pós-descargas (geralmente em torno de 6-8 mA).