Trening og COVID-19 viral T-celleimmunitet (VIC)

Akutte øvre og nedre luftveisinfeksjoner (RTI) på grunn av luftveisvirus, slik som respiratorisk syncytialvirus (RSV), influensa, parainfluensavirus (PIV) og humant metapneumovirus (hMPV) er et stort folkehelseproblem. I løpet av influensasesongen 2019-2020 fastslo Center for Disease Control (CDC) at influensa sto for 38 millioner sykdommer, 18 millioner medisinske besøk, 405 000 sykehusinnleggelser og 22 00 dødsfall og årlige kostnader på omtrent 87,1 milliarder i sykdomsbehandling i USA. Samtidig er COVID 19-pandemien for tiden en stor helsekrise over hele USA og over hele verden, med antall tilfeller som overstiger 50 millioner og dødsfall på totalt mer enn 1,3 millioner. Latente herpesvirus (cytomegalovirus (CMV), Epstein Barr-virus (EBV) og Varicella Zoster-virus (VZV)) er andre typer virusinfeksjoner som lett kan kontrolleres hos friske mennesker, men hos immunkompromitterte mennesker, som eldre eller kreftpasienter, er disse latente virus kan bli dødelige. Personer som får allogen hematopoietisk celletransplantasjon (allo-HCT) har høy risiko for CMV-infeksjon og kan føre til betydelig sykelighet hos transplanterte pasienter. På grunn av disse bestandene. Et akutt anfall av trening, så vel som kronisk treningstrening, har vist seg å forbedre antiviral immunitet mot mange av disse luftveisvirusene og latente herpesvirusene. Imidlertid er immunresponsen på virusinfeksjoner vanligvis begrenset til påvisning av humorale responser, og evnen til å produsere antistofftitere er gullstandarden for å bestemme effektiviteten til immunsystemet som respons på vaksinasjon. Overvåking av den cellulære immunresponsen etter naturlig eller vaksineindusert immunisering er imidlertid mindre standardisert. Tallrike laboratorieteknikker er utviklet for å teste den cellulære immunresponsen, inkludert fenotyping av antigenspesifikke T-celler, intracellulær farging av cytokiner, ELISPOT eller ELISA for antigenavledet cytokinproduksjon og antigenspesifikke cytotoksisitetsanalyser. Imidlertid er avhandlinger arbeidskrevende og krever vanligvis høyt spesialisert laboratorieutstyr og teknikker. Interferon-gamma (IFN-y) frigjøringsanalyser er utviklet for å fokusere på cellulær immunitet og kan utfylle eller erstatte disse andre arbeidskrevende prosedyrene. Derfor foreslår vi at en enkelt treningsøkt hos mennesker vil forbedre den totale antivirale immuniteten mot mange luftveisvirus og latente herpesvirus, ved å bruke en fullblods IFN-γ-analyse.

For det andre er det et kritisk behov for å utvikle nye terapier som kan brukes både profylaktisk og i behandlingen av SARS CoV-2-infeksjoner. Adoptiv celleterapi med virale spesifikke T-celler (VST) har blitt brukt effektivt for å behandle virusinfeksjoner hos immunkompromitterte pasienter, spesielt hos mottakere av hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Denne prosedyren har blitt brukt i >25 år med bevis på sikkerhet og effekt. Ingen gruppe så vidt vi vet har forsøkt å produsere SARS CoV-2 VSTer som et potensielt terapeutisk middel for å forebygge og/eller behandle refraktære SARS Co-V-2-infeksjoner under den nåværende COVID-19-pandemien. Å ha et personlig eller "tredjeparts" T-celleprodukt som er "banket" og lett tilgjengelig kan tilby en livreddende intervensjon for mange "utsatte" individer (f.eks. eldre, kreftpasienter, diabetikere, transplanterte) bør de utvikler COVID-19. Nåværende covid-19-vaksinasjonsstrategier er fokusert på å indusere nøytraliserende antistoffer. Denne stammespesifikke tilnærmingen er begrenset fordi immunitet mot drevne stammer som dukker opp fra en sesong til den neste, eller til og med i løpet av en enkelt sesong, ofte går tapt. Gitt at T-celler tilbyr beskyttelse mot flere virusstammer, er det en sterk begrunnelse for å utvikle en vaksine som retter seg mot T-celler som er i stand til å gi heterotypisk immunitet mot koronavirus. Dendritic Cell (DC) vaksiner pulsert med virale antigenpeptider har blitt brukt med suksess for å fremkalle immunresponser mot influensa, hepatitt C og HIV og kan derfor tjene som en personlig vaksineløsning for COVID-19-pandemien. I denne studien planlegger vi å demonstrere preklinisk proof of concept for en DC-basert vaksine ved å forsøke å immunisere "humaniserte" mus in vivo. Vår foreslåtte NOD-scid-IL2Rγnull (NSG) musemodell har blitt brukt med suksess for å generere prekliniske data for humane DC- og VST-baserte vaksiner.