Motion og COVID-19 viral T-celle immunitet (VIC)

Akutte øvre og nedre luftvejsinfektioner (RTI) på grund af luftvejsvira, såsom respiratorisk syncytialvirus (RSV), influenza, parainfluenzavirus (PIV) og human metapneumovirus (hMPV) er et stort folkesundhedsproblem. I løbet af influenzasæsonen 2019-2020 fastslog Center for Disease Control (CDC), at influenza tegnede sig for 38 millioner sygdomme, 18 millioner lægebesøg, 405.000 hospitalsindlæggelser og 22.00 dødsfald og årlige omkostninger på cirka 87,1 milliarder i sygdomshåndtering i USA. Samtidig er COVID 19-pandemien i øjeblikket en stor sundhedskrise i hele USA og på verdensplan med antallet af tilfælde, der overstiger 50 millioner og dødsfald på i alt mere end 1,3 millioner. Latente herpesvirus (cytomegalovirus (CMV), Epstein Barr-virus (EBV) og Varicella Zoster-virus (VZV)) er andre typer virale infektioner, der let kontrolleres hos raske mennesker, men hos immunkompromitterede mennesker, såsom ældre eller kræftpatienter, er disse latente vira kan blive dødelige. Personer, der modtager allogen hæmatopoietisk celletransplantation (allo-HCT), har høj risiko for CMV-infektion og kan føre til betydelig morbiditet hos transplanterede patienter. På grund af disse befolkninger. Et akut anfald af motion, såvel som kronisk træningstræning, har vist sig at forbedre antiviral immunitet mod mange af disse luftvejsvira og latente herpesvirus. Imidlertid er immunresponset på virale infektioner sædvanligvis begrænset til påvisning af humorale responser, og evnen til at producere antistoftitre er guldstandarden til bestemmelse af immunsystemets effektivitet som respons på vaccination. Overvågning af det cellulære immunrespons efter naturlig eller vaccineinduceret immunisering er imidlertid mindre standardiseret. Adskillige laboratorieteknikker er blevet udviklet til at teste det cellulære immunrespons, herunder fænotypebestemmelse af antigenspecifikke T-celler, intracellulær farvning af cytokiner, ELISPOT eller ELISA for antigenafledt cytokinproduktion og antigenspecifik cytotoksicitetsassays. Disse assays er dog besværlige og kræver typisk højt specialiseret laboratorieudstyr og -teknikker. Interferon-gamma (IFN-y) frigivelsesassays er blevet udviklet til at fokusere på cellulær immunitet og kunne supplere eller erstatte disse andre besværlige procedurer. Derfor foreslår vi, at en enkelt omgang træning hos mennesker vil øge den totale antivirale immunitet over for adskillige respiratoriske vira og latente herpesvira ved hjælp af en fuldblods IFN-γ assay.

For det andet er der et kritisk behov for at udvikle nye lægemidler, der kan bruges både profylaktisk og i behandlingen af ​​SARS CoV-2-infektioner. Adoptiv celleterapi med virale specifikke T-celler (VST) er blevet brugt effektivt til at behandle virale infektioner hos immunkompromitterede patienter, især hos modtagere af hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Denne procedure har været brugt i >25 år med dokumentation for sikkerhed og effekt. Ingen gruppe, så vidt vi ved, har forsøgt at fremstille SARS CoV-2 VST'er som et potentielt terapeutisk middel til at forebygge og/eller behandle refraktære SARS Co-V-2-infektioner under den aktuelle COVID-19-pandemi. At have et personligt eller "tredjeparts" T-celleprodukt, der er "banket" og let tilgængeligt, kunne tilbyde en livreddende intervention for mange "udsatte" individer (f.eks. ældre, kræftpatienter, diabetikere, transplantationsmodtagere) de udvikler COVID-19. Nuværende COVID-19-vaccinationsstrategier er fokuseret på at inducere neutraliserende antistoffer. Denne stammespecifikke tilgang er begrænset, fordi immunitet mod afdrevne stammer, der opstår fra den ene sæson til den næste, eller endda i løbet af en enkelt sæson, ofte går tabt. I betragtning af at T-celler tilbyder beskyttelse mod flere virale stammer, er der et stærkt rationale for at udvikle en vaccine, der retter sig mod T-celler, der er i stand til at give coronavirus heterotypisk immunitet. Dendritic Cell (DC)-vacciner pulseret med virale antigenpeptider er blevet brugt med succes til at fremkalde immunresponser mod influenza, hepatitis C og HIV og kan derfor tjene som en personlig vaccineløsning til COVID-19-pandemien. I denne undersøgelse planlægger vi at demonstrere præklinisk proof of concept for en DC-baseret vaccine ved at forsøge at immunisere "humaniserede" mus in vivo. Vores foreslåede NOD-scid-IL2Rγnull (NSG) musemodel er blevet brugt med succes til at generere prækliniske data for humane DC- og VST-baserede vacciner.