Träning och COVID-19 viral T-cellsimmunitet (VIC)

Akuta övre och nedre luftvägsinfektioner (RTI) på grund av luftvägsvirus, såsom respiratoriskt syncytialvirus (RSV), influensa, parainfluensavirus (PIV) och humant metapneumovirus (hMPV) är ett stort folkhälsoproblem. Under influensasäsongen 2019-2020 fastställde Center for Disease Control (CDC) att influensa stod för 38 miljoner sjukdomar, 18 miljoner läkarbesök, 405 000 sjukhusinläggningar och 22 00 dödsfall och årliga kostnader på cirka 87,1 miljarder i sjukdomshantering i USA. Samtidigt är covid 19-pandemin för närvarande en stor hälsokris över hela USA och världen över, med antalet fall som överstiger 50 miljoner och dödsfall på totalt mer än 1,3 miljoner. Latenta herpesvirus (cytomegalovirus (CMV), Epstein Barr-virus (EBV) och Varicella Zoster-virus (VZV)) är andra typer av virusinfektioner som lätt kan kontrolleras hos friska människor, men hos personer med nedsatt immunförsvar, såsom äldre eller cancerpatienter, är dessa latenta virus kan bli dödliga. Personer som får allogen hematopoetisk celltransplantation (allo-HCT) löper hög risk för CMV-infektion och kan leda till betydande sjuklighet hos transplanterade patienter. På grund av dessa populationer. Ett akut anfall av träning, såväl som kronisk träningsträning, har visat sig förbättra den antivirala immuniteten mot många av dessa luftvägsvirus och latenta herpesvirus. Emellertid är immunsvaret mot virusinfektioner vanligtvis begränsat till detektion av humorala svar och förmågan att producera antikroppstitrar är guldstandarden för att bestämma immunsystemets effektivitet som svar på vaccination. Övervakning av det cellulära immunsvaret efter naturlig eller vaccininducerad immunisering är dock mindre standardiserad. Flera laboratorietekniker har utvecklats för att testa det cellulära immunsvaret inklusive fenotypning av antigenspecifika T-celler, intracellulär färgning av cytokiner, ELISPOT eller ELISA för antigenhärledd cytokinproduktion och antigenspecifika cytotoxicitetsanalyser. Avhandlingarna är dock mödosamma och kräver vanligtvis högspecialiserad labbutrustning och tekniker. Interferon-gamma (IFN-y) frisättningsanalyser har utvecklats för att fokusera på cellulär immunitet och skulle kunna komplettera eller ersätta dessa andra mödosamma procedurer. Sålunda föreslår vi att en enda träning hos människor kommer att förbättra den totala antivirala immuniteten mot många luftvägsvirus och latenta herpesvirus, med hjälp av en helblods IFN-y-analys.

För det andra finns det ett kritiskt behov av att utveckla nya terapier som kan användas både profylaktiskt och vid behandling av SARS CoV-2-infektioner. Adoptiv cellterapi med virala specifika T-celler (VST) har använts effektivt för att behandla virusinfektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar, särskilt hos mottagare av hematopoetisk stamcellstransplantation. Denna procedur har använts i >25 år med bevis på säkerhet och effekt. Ingen grupp såvitt vi vet har försökt tillverka SARS CoV-2 VST som ett potentiellt terapeutiskt medel för att förebygga och/eller behandla refraktära SARS Co-V-2-infektioner under den nuvarande COVID-19-pandemin. Att ha en personlig eller "tredjeparts" T-cellsprodukt som är "bankad" och lättillgänglig skulle kunna erbjuda en livräddande intervention för många "risk" individer (t.ex. äldre, cancerpatienter, diabetiker, transplantationsmottagare) bör de utvecklar covid-19. Nuvarande covid-19-vaccinationsstrategier är fokuserade på att inducera neutraliserande antikroppar. Detta stamspecifika tillvägagångssätt är begränsat eftersom immunitet mot drivna stammar som dyker upp från en säsong till nästa, eller till och med under en enda säsong, ofta förloras. Med tanke på att T-celler erbjuder skydd mot flera virusstammar, finns det starka skäl att utveckla ett vaccin som riktar sig mot T-celler som kan ge heterotypisk immunitet mot coronavirus. Dendritiska cellvaccin (DC) pulserade med virala antigenpeptider har framgångsrikt använts för att framkalla immunsvar mot influensa, hepatit C och HIV och kan därför fungera som en personlig vaccinlösning mot COVID-19-pandemin. I den aktuella studien planerar vi att demonstrera prekliniska proof of concept för ett DC-baserat vaccin genom att försöka immunisera "humaniserade" möss in vivo. Vår föreslagna NOD-scid-IL2Rynull (NSG) musmodell har använts framgångsrikt för att generera prekliniska data för humana DC- och VST-baserade vacciner.