Gadoxetate Forkortet MR ved metastatisk kolorektal kreft

BAKGRUNN

Kolorektal kreft (CRC) er den tredje hyppigst diagnostiserte kreftsykdommen i Canada og den nest største dødsårsaken hos både menn og kvinner (1). I 2021 ble 24800 kanadiere diagnostisert med CRC og 9600 døde av sykdommen (1). I løpet av livet vil 1 av 18 kanadiere bli diagnostisert med CRC og 1 av 37 vil dø (1). Nøyaktig iscenesettelse er avgjørende for å forbedre resultatene, gi passende pasientbehandling og forbedre helsekostnadene forbundet med å ta vare på pasienter med CRC.

London Health Sciences Centre (LHSC) er et henvisningssenter for tertiær omsorg for et nedslagsfelt på 2 millioner mennesker i det sørvestlige Ontario. Årlig kommer ca. 200 pasienter til London Regional Cancer Program med en diagnose av tykktarmskreft. Av disse vil rundt 100 pasienter ha potensielt resektabel kolorektal levermetastase (CRCLM).

Iscenesettelsesalgoritmer for CRC inkluderer kontrastforsterket computertomografi (CECT) av thorax/abdomen/bekken, med MR av leveren i noen sentre. Målet med å utføre avbildningstester er å nøyaktig bestemme omfanget av lokal og fjern sykdom for å styre pasientbehandlingen. Nøyaktig vurdering av leversykdomsbyrden er avgjørende for kirurgisk planlegging siden reseksjon av levermetastaser er en kjernekomponent i CRCLM-behandling (2). Ved LHSC blir alle pasienter i utgangspunktet avbildet med CECT av thorax/abdomen/bekken. MR av leveren er forbeholdt pasienter som krever ytterligere karakterisering av tvetydige leverlesjoner påvist på CT. Ved utførelse utføres ofte lever-MR med ekstracellulære midler som gadobutrol (Gadovist), d.v.s. EC-MR.

Lever- og galle-MR-kontrastmidler som gadoksetsyre (aka gadoksetat, handelsnavn Primovist i Canada), dvs. EOB-MRI, gir overlegen nøyaktighet i deteksjon av CRCLM sammenlignet med både CECT (3) og EC-MRI (4). Dessuten kan bruk av EOB-MR endre ledelsesbeslutninger og forbedre pasientresultater (3,5,6). Det er også den valgte metoden for CRCLM-pasienter post-systemisk terapi i henhold til 9th ​​International Forum for Liver MRI Consensus Report (7).

Til tross for disse dataene, brukes hepatobiliære midler sparsomt på de fleste kanadiske sykehus, inkludert ved LHSC som et problemløsningsverktøy. Dette skyldes to faktorer: (a) den høyere enhetskostnaden for gadoksetat sammenlignet med gadobutrol og jodbaserte CT-kontrastmidler, og (b) den økte MR-skanningstiden som kreves for EOB-MRI sammenlignet med EC-MRI eller CECT. Den økte skannetiden er et resultat av behovet for å ta bilder i "hepatobiliær (HPB) fase" for EOB-MRI, typisk 20 minutter etter injeksjon, en lengre forsinkelse enn nødvendig for EC-MRI eller CECT. Disse faktorene resulterer i økte driftskostnader for EOB-MR og alternativkostnader fra redusert magnettid for andre MR-studier.

For å adressere den økte skannetiden med EOB-MRI, har noen studier retrospektivt undersøkt den potensielle rollen til forkortede MR-protokoller (aMRI) sammenlignet med en full protokoll (fMRI) (8-11). Forutsetningen for EOB-aMRI-protokoller innebærer en injeksjon av gadoxetate i begynnelsen av studien, ofte utenfor skannerrommet. I løpet av den 20 min ventetiden før bildeinnhenting i HPB-fasen, innhentes et "forkortet" sett med sekvenser, vanligvis inkludert DWI/ADC og noen ganger T2-vektede bilder. Ved 20 min-markeringen innhentes HPB-fasebildene, og studien er fullført. Målet med forkortede protokoller er å øke pasientgjennomstrømningen uten å gå på akkord med diagnostisk nøyaktighet.

De første resultatene i dette relativt begynnende feltet er lovende, og viser høy interobservatøravtale og høy diagnostisk nøyaktighet som ikke er vesentlig forskjellig fra hele protokollen. For eksempel rapporterte Canellas et al både κ og areal under ROC-kurven (AUC) på større enn 0,9 for både aMRI og fMRI, med en estimert kostnadsbesparelse på 41 % per skanning (10). Ghorra et al fant lignende deteksjonsrater på ca. 86 % for både aMRI og fMRI med litt lavere nøyaktighet av aMRI-protokollen på ca. 87 % vs. 93 % for fMRI, men ingen konsistente statistiske trender var til stede (11).

Imidlertid har eksisterende studier i litteraturen simulert en aMRI-undersøkelse ved å bruke en undergruppe av fMRI-sekvenser; noen sekvenser, inkludert de dynamiske postkontrastsekvensene som ble ervervet før 20 minutter, fjernes retrospektivt (8-11). Foreløpig er det ingen publiserte studier som sammenligner fMRI med prospektivt ervervet aMRI. Ettersom retrospektive studier kan overvurdere nøyaktighet og kostnadsbesparelser, er det behov for høyere kvalitet, prospektiv evidens (7). I tillegg er retrospektive studier ikke i stand til å utføre en formell økonomisk analyse av kostnader knyttet til selve bildebehandlingsprosedyren, og viktigere nedstrøms kostnader knyttet til pasientbehandling.

RASIONAL

Hovedmålet med denne studien er å prospektivt sammenligne den diagnostiske nøyaktigheten til aMRI sammenlignet med fMRI angående CRCLM, ved å bruke en sammensatt referansestandard. Vår hypotese er at aMRI er ikke dårligere enn fMRI i denne forbindelse, målt ved sensitivitet, spesifisitet og AUC. Hvis dette er tilfelle, kan det tjene som bevis på at EOB-MRI-utnyttelsen kan økes selv innenfor ressursbegrensninger som er iboende for alle helsesystemer. Begrunnelsen for å bruke en sammensatt referansestandard er at på grunn av varierende pasientbehandlingsstrategier er den optimale referansestandarden (kirurgisk patologi) ikke alltid tilgjengelig, og derfor må alternative metoder vurderes. Begrunnelsen for å bruke fMRI som kontrollgruppe er at denne protokollen er gjeldende standard for omsorg for EOB-MRI.

Et sekundært mål er å kvantifisere den økonomiske effekten av aMRI vs fMRI både når det gjelder bildebehandlingskostnader og nedstrøms kostnader for pasientbehandling. Vår hypotese er at aMRI ikke vil koste mer enn fMRI per pasient (dvs. ikke-underlegenhet). Hvis dette er tilfelle, kan høyere pasientgjennomstrømning oppnås uten økte økonomiske kostnader.

Et annet sekundært mål er å prospektivt sammenligne den diagnostiske nøyaktigheten til CECT vs aMRI og fMRI for diagnose av CRCLM, ved å bruke en sammensatt referansestandard. Vår hypotese er at både aMRI og fMRI vil være overlegne CECT, i tråd med flere tidligere studier (3).

Et tredje sekundært mål er å evaluere pasientresultater (total overlevelse, kreftspesifikk overlevelse og leverresidiv / progresjonsfri overlevelse) ved 1-års post-baseline EOB-MRI, ved å bruke kliniske data og 1-års oppfølging CECT. Vår hypotese er at aMRI vil være noninferior til fMRI, noe som indikerer at det ikke er noen negativ effekt på pasientutfall fra bruk av en forkortet protokoll.

Det fjerde sekundære målet er å retrospektivt sammenligne den diagnostiske nøyaktigheten til fMRI med en simulert aMRI opprettet fra en undergruppe av fMRI-pulssekvenser. Vår hypotese er at den simulerte aMRI vil være noninferior til fMRI. Dette utgjør et 3-faktor multileser multicase-design, analogt med flere tidligere undersøkelser (3,4), som muliggjør direkte sammenligning av studien vår og legger til litteraturen om emnet.

Det endelige studiemålet er å sammenligne den diagnostiske nøyaktigheten og interobservatøravtalen på aMRI, fMRI og CECT. Vår hypotese er at det ikke vil være noen signifikant forskjell for diagnostisk nøyaktighet. Vi forventer at interobservatøravtalen er moderat til høy.

Begrunnelsen for å velge en studiekohort bestående av pasienter med CRCLM er: 1) dette er en stor pasientpopulasjon / vanlig pasientpresentasjon, og 2) EOB-MRI har vist seg å gi merverdi for iscenesettelse av CRCLM, men er sannsynligvis underutnyttet i Canada, som beskrevet ovenfor.

Begrunnelsen for å velge en 1-års oppfølgingsperiode er at omtrent 30 % til 50 % av CRCLM vil gjenta seg eller utvikle seg innenfor dette intervallet (12,13), noe som muliggjør et kompromiss mellom å fange opp en betydelig del av uønskede pasientutfall og samtidig minimere tap å følge opp og unødvendig forlenge studiet, da dette ikke er hovedmålet.

STUDERE DESIGN

Dette er en prospektiv, blokkrandomisert, allokeringsskjult, enkeltblind, multireader-studie med case-nested-within-test split-plot-design.

Baseline forkortet eller full Primovist MR vil bli ervervet mellom dag 2 og 14, og en oppfølgende kontrastforsterket CT abdomen bekken vil bli utført 1 år fra baseline. En kombinasjon av histopatologi, biologisk atferd og avbildningsfunn anvendt på en hierarkisk måte vil bestemme referansestandarden for hver fokal leverlesjon, dvs. metastase eller ikke. Prøvestørrelse er 300 forsøkspersoner, med lik fordeling på 150 per arm.

Statistisk analyse av det primære endepunktet vil bli utført via den oppdaterte Obuchowski-Rockette (OR)-metoden (14).