Gadoksetynian Skrócony MRI w przerzutowym raku jelita grubego

TŁO

Rak jelita grubego (CRC) jest trzecim najczęściej diagnozowanym nowotworem w Kanadzie i drugą najczęstszą przyczyną śmierci zarówno mężczyzn, jak i kobiet (1). W 2021 roku u 24800 Kanadyjczyków zdiagnozowano CRC, a 9600 zmarło z powodu tej choroby (1). W ciągu życia u 1 na 18 Kanadyjczyków zostanie zdiagnozowany CRC, a 1 na 37 umrze (1). Dokładna ocena stopnia zaawansowania jest niezbędna do poprawy wyników, zapewnienia odpowiedniego postępowania z pacjentem i obniżenia kosztów opieki zdrowotnej związanych z opieką nad pacjentami z CRC.

Londyńskie Centrum Nauk o Zdrowiu (LHSC) to centrum referencyjne opieki trzeciego stopnia dla obszaru zlewni liczącego 2 miliony ludzi w południowo-zachodnim Ontario. Rocznie około 200 pacjentów zgłasza się do Londyńskiego Regionalnego Programu Onkologicznego z rozpoznaniem raka jelita grubego. Spośród nich około 100 pacjentów będzie miało potencjalnie resekcyjne przerzuty do wątroby jelita grubego (CRCLM).

Algorytmy oceny stopnia zaawansowania CRC obejmują tomografię komputerową ze wzmocnieniem kontrastowym (CECT) klatki piersiowej/brzucha/miednicy, z rezonansem magnetycznym wątroby w niektórych ośrodkach. Celem wykonywania badań obrazowych jest dokładne określenie zasięgu choroby miejscowej i odległej w celu bezpośredniego postępowania z pacjentem. Dokładna ocena obciążenia chorobą wątroby ma kluczowe znaczenie dla planowania operacji, ponieważ resekcja przerzutów do wątroby jest kluczowym elementem leczenia CRCLM (2). W LHSC wszyscy pacjenci są początkowo obrazowani za pomocą CECT klatki piersiowej/brzucha/miednicy. Rezonans magnetyczny wątroby jest zarezerwowany dla pacjentów wymagających dalszej charakterystyki niejednoznacznych zmian w wątrobie wykrytych w tomografii komputerowej. Kiedy jest wykonywany, MRI wątroby jest często wykonywany przy użyciu środków zewnątrzkomórkowych, takich jak gadobutrol (Gadovist), tj. EC-MRI.

Środki kontrastowe do MRI wątroby i dróg żółciowych, takie jak kwas gadoksetowy (znany również jako gadoxetan, nazwa handlowa Primovist w Kanadzie), tj. EOB-MRI zapewnia lepszą dokładność wykrywania CRCLM w porównaniu zarówno z CECT (3), jak i EC-MRI (4). Ponadto zastosowanie EOB-MRI może zmienić decyzje dotyczące postępowania i poprawić wyniki leczenia pacjentów (3,5,6). Jest to również metoda z wyboru u pacjentów z CRCLM po terapii systemowej, zgodnie z raportem 9th International Forum for Liver MRI Consensus Report (7).

Pomimo tych danych środki wątrobowo-żółciowe są stosowane oszczędnie w większości kanadyjskich szpitali, w tym w LHSC jako narzędzie do rozwiązywania problemów. Wynika to z dwóch czynników: (a) wyższego kosztu jednostkowego gadoksetynianu w porównaniu z gadobutrolem i jodowymi środkami kontrastowymi do tomografii komputerowej oraz (b) dłuższego czasu skanowania MRI wymaganego do EOB-MRI w porównaniu z EC-MRI lub CECT. Wydłużony czas skanowania wynika z konieczności uzyskiwania obrazów w „fazie wątrobowo-żółciowej (HPB)” dla EOB-MRI, zazwyczaj 20 minut po wstrzyknięciu, czyli dłużej niż jest to wymagane w przypadku EC-MRI lub CECT. Czynniki te skutkują zwiększonymi kosztami operacyjnymi EOB-MRI i kosztami alternatywnymi wynikającymi ze skrócenia czasu magnesowania dla innych badań MRI.

Aby zająć się wydłużonym czasem skanowania EOB-MRI, w niektórych badaniach retrospektywnie zbadano potencjalną rolę skróconych protokołów MRI (aMRI) w porównaniu z pełnym protokołem (fMRI) (8-11). Założeniem protokołów EOB-aMRI jest wstrzyknięcie gadoksetynianu na początku badania, często poza pomieszczeniem skanera. Podczas 20-minutowego okresu oczekiwania przed akwizycją obrazu w fazie HPB, uzyskiwany jest „skrócony” zestaw sekwencji, zwykle obejmujący obrazy DWI/ADC i czasami T2-ważone. Po 20 minutach uzyskuje się obrazy fazy HPB i badanie jest zakończone. Celem skróconych protokołów jest zwiększenie przepustowości pacjentów bez uszczerbku dla dokładności diagnostycznej.

Wstępne wyniki w tej stosunkowo rodzącej się dziedzinie są obiecujące, wykazując wysoką zgodność między obserwatorami i wysoką dokładność diagnostyczną, nie różniącą się istotnie od pełnego protokołu. Na przykład Canellas i wsp. stwierdzili, że zarówno κ, jak i pole pod krzywą ROC (AUC) były większe niż 0,9 zarówno dla aMRI, jak i fMRI, z szacunkową oszczędnością kosztów wynoszącą 41% na skan (10). Ghorra i wsp. stwierdzili podobne wskaźniki wykrywalności, wynoszące około 86% zarówno dla aMRI, jak i fMRI, z nieco niższą dokładnością protokołu aMRI wynoszącą około 87% w porównaniu z 93% dla fMRI, ale nie stwierdzono spójnych trendów statystycznych (11).

Jednak istniejące badania w literaturze symulowały badanie aMRI przy użyciu podzbioru sekwencji fMRI; niektóre sekwencje, w tym dynamiczne sekwencje pokontrastowe uzyskane przed 20 min, są usuwane retrospektywnie (8-11). Obecnie nie ma opublikowanych badań porównujących fMRI z prospektywnie nabytym aMRI. Ponieważ badania retrospektywne mogą przeceniać dokładność i oszczędności kosztów, istnieje potrzeba wyższej jakości, prospektywnych dowodów (7). Ponadto badania retrospektywne nie są w stanie przeprowadzić formalnej analizy ekonomicznej kosztów związanych z samą procedurą obrazowania i, co ważne, dalszych kosztów związanych z zarządzaniem pacjentem.

RACJONALNE UZASADNIENIE

Głównym celem tego badania jest prospektywne porównanie dokładności diagnostycznej aMRI w porównaniu z fMRI w odniesieniu do CRCLM, przy użyciu złożonego standardu referencyjnego. Nasza hipoteza jest taka, że ​​​​aMRI nie jest gorszy od fMRI pod tym względem, mierzony czułością, specyficznością i AUC. Jeśli tak jest, może to służyć jako dowód na to, że wykorzystanie EOB-MRI można zwiększyć nawet w ramach ograniczeń zasobów właściwych dla wszystkich systemów opieki zdrowotnej. Uzasadnieniem stosowania złożonego standardu referencyjnego jest to, że ze względu na różne strategie postępowania z pacjentem optymalny standard referencyjny (patologia chirurgiczna) nie zawsze jest dostępny, dlatego należy rozważyć metody alternatywne. Uzasadnieniem zastosowania fMRI jako grupy kontrolnej jest to, że ten protokół jest aktualnym standardem postępowania w przypadku EOB-MRI.

Drugorzędnym celem jest ilościowe określenie wpływu ekonomicznego aMRI w porównaniu z fMRI zarówno pod względem kosztów obrazowania, jak i dalszych kosztów leczenia pacjentów. Nasza hipoteza jest taka, że ​​aMRI nie będzie kosztować więcej niż fMRI w przeliczeniu na pacjenta (tj. niegorszość). W takim przypadku można osiągnąć większą przepustowość pacjentów bez wzrostu kosztów ekonomicznych.

Innym drugorzędnym celem jest prospektywne porównanie dokładności diagnostycznej CECT z aMRI i fMRI w diagnostyce CRCLM przy użyciu złożonego standardu referencyjnego. Nasza hipoteza jest taka, że ​​zarówno aMRI, jak i fMRI będą lepsze od CECT, zgodnie z wieloma wcześniejszymi badaniami (3).

Trzecim drugorzędnym celem jest ocena wyników pacjentów (całkowite przeżycie, przeżycie swoiste dla nowotworu i nawrót wątrobowy/przeżycie wolne od progresji) po 1 roku od rozpoczęcia badania EOB-MRI, z wykorzystaniem danych klinicznych i rocznej obserwacji kontrolnej CECT. Nasza hipoteza jest taka, że ​​aMRI będzie nie gorszy od fMRI, co wskazuje, że stosowanie skróconego protokołu nie ma negatywnego wpływu na wyniki pacjentów.

Czwartym drugorzędnym celem jest retrospektywne porównanie dokładności diagnostycznej fMRI z symulowanym aMRI utworzonym z podzbioru sekwencji impulsów fMRI. Nasza hipoteza jest taka, że ​​symulowany aMRI nie będzie gorszy od fMRI. Stanowi to 3-czynnikowy, wieloczynnikowy projekt wielu przypadków, analogiczny do wielu wcześniejszych badań (3,4), umożliwiający bezpośrednie porównanie naszego badania i uzupełnienie literatury na ten temat.

Ostatecznym celem badania jest porównanie dokładności diagnostycznej i zgodności między obserwatorami w aMRI, fMRI i CECT. Nasza hipoteza jest taka, że ​​nie będzie znaczącej różnicy w dokładności diagnostycznej. Spodziewamy się, że zgodność między obserwatorami będzie umiarkowana do wysokiej.

Uzasadnieniem wyboru kohorty badawczej składającej się z pacjentów z CRCLM jest to, że: 1) jest to duża populacja pacjentów/powszechna prezentacja pacjentów oraz 2) wykazano, że EOB-MRI zapewnia wartość dodaną w ocenie stopnia zaawansowania CRCLM, ale jest prawdopodobnie niedostatecznie wykorzystywany w Kanadzie, jak opisano powyżej.

Uzasadnieniem wyboru rocznego okresu obserwacji jest to, że około 30% do 50% CRCLM nawróci lub rozwinie się w tym okresie (12,13), umożliwiając kompromis między uchwyceniem znacznej części niekorzystnych wyników pacjentów przy jednoczesnej minimalizacji strat kontynuacji i niepotrzebnego przedłużania badania, ponieważ nie jest to główny cel.

PROJEKT BADANIA

Jest to prospektywne, randomizowane blokowo, z ukrytą alokacją, z pojedynczą ślepą próbą, wieloosobowe badanie z zagnieżdżonym przypadkiem w teście z podziałem wykresu.

Wyjściowe skrócone lub pełne badanie MRI Primovist zostanie wykonane między 2. a 14. dniem, a kontrolna tomografia komputerowa jamy brzusznej miednicy ze wzmocnieniem kontrastowym zostanie przeprowadzona po 1 roku od wizyty początkowej. Połączenie histopatologii, zachowania biologicznego i wyników badań obrazowych zastosowanych w sposób hierarchiczny określi standard referencyjny dla każdej ogniskowej zmiany w wątrobie, tj. przerzutów lub nie. Wielkość próby wynosi 300 osób, z równym rozkładem 150 na ramię.

Analiza statystyczna pierwszorzędowego punktu końcowego zostanie przeprowadzona za pomocą zaktualizowanej metody Obuchowskiego-Rockette (OR) (14).