Gadoxetat Abgekürzt MRT bei metastasierendem Darmkrebs

HINTERGRUND

Darmkrebs (CRC) ist die am dritthäufigsten diagnostizierte Krebsart in Kanada und die zweithäufigste Todesursache bei Männern und Frauen (1). Im Jahr 2021 wurde bei 24.800 Kanadiern CRC diagnostiziert und 9.600 starben an der Krankheit (1). Im Laufe ihres Lebens wird bei 1 von 18 Kanadiern CRC diagnostiziert und 1 von 37 stirbt (1). Eine genaue Stadieneinteilung ist für die Verbesserung der Ergebnisse, die Bereitstellung eines angemessenen Patientenmanagements und die Senkung der Gesundheitskosten im Zusammenhang mit der Versorgung von Patienten mit CRC von entscheidender Bedeutung.

Das London Health Sciences Centre (LHSC) ist ein Überweisungszentrum der Tertiärversorgung für ein Einzugsgebiet von 2 Millionen Menschen im Südwesten von Ontario. Jährlich stellen sich etwa 200 Patienten mit der Diagnose Darmkrebs beim London Regional Cancer Program vor. Davon haben etwa 100 Patienten potenziell resezierbare kolorektale Lebermetastasen (CRCLM).

Staging-Algorithmen für CRC umfassen kontrastverstärkte Computertomographie (CECT) des Thorax/Abdomen/Beckens, mit MRT der Leber in einigen Zentren. Das Ziel der Durchführung von Bildgebungstests besteht darin, das Ausmaß der lokalen und entfernten Erkrankung genau zu bestimmen, um das Patientenmanagement zu lenken. Eine genaue Einschätzung der Lebererkrankungslast ist entscheidend für die chirurgische Planung, da die Resektion von Lebermetastasen eine Kernkomponente der CRCLM-Behandlung ist (2). Bei LHSC werden alle Patienten zunächst mit CECT des Thorax/Abdomen/Beckens abgebildet. Die MRT der Leber ist Patienten vorbehalten, die eine weitere Charakterisierung zweifelhafter Leberläsionen benötigen, die im CT entdeckt wurden. Wenn eine Leber-MRT durchgeführt wird, wird sie häufig mit extrazellulären Wirkstoffen wie Gadobutrol (Gadovist), d. h. EC-MRT.

Hepatobiliäre MRT-Kontrastmittel wie Gadoxetic Acid (alias Gadoxetat, Handelsname Primovist in Kanada), d.h. EOB-MRT bieten eine überlegene Genauigkeit beim Nachweis von CRCLM im Vergleich zu CECT (3) und EC-MRT (4). Darüber hinaus kann die Verwendung von EOB-MRT Managemententscheidungen verändern und die Behandlungsergebnisse verbessern (3,5,6). Es ist auch die Modalität der Wahl bei CRCLM-Patienten nach systemischer Therapie gemäß dem 9. International Forum for Liver MRI Consensus Report (7).

Trotz dieser Daten werden hepatobiliäre Wirkstoffe in den meisten kanadischen Krankenhäusern sparsam eingesetzt, einschließlich bei LHSC als Werkzeug zur Problemlösung. Dies ist auf zwei Faktoren zurückzuführen: (a) die höheren Stückkosten von Gadoxetat im Vergleich zu Gadobutrol und jodbasierten CT-Kontrastmitteln und (b) die längere MRT-Scanzeit, die für EOB-MRT im Vergleich zu EC-MRT oder CECT erforderlich ist. Die verlängerte Scanzeit ergibt sich aus der Notwendigkeit, Bilder in der „hepatobiliären (HPB) Phase“ für EOB-MRT aufzunehmen, typischerweise 20 Minuten nach der Injektion, eine längere Verzögerung als für EC-MRI oder CECT erforderlich. Diese Faktoren führen zu erhöhten Betriebskosten für EOB-MRT und Opportunitätskosten durch verkürzte Magnetzeit für andere MRT-Untersuchungen.

Um die verlängerte Untersuchungszeit bei der EOB-MRT anzugehen, haben einige Studien retrospektiv die potenzielle Rolle von verkürzten MRT-Protokollen (aMRT) im Vergleich zu einem vollständigen Protokoll (fMRT) untersucht (8-11). Die Prämisse der EOB-aMRI-Protokolle beinhaltet eine Injektion von Gadoxetat zu Beginn der Studie, oft außerhalb des Scannerraums. Während der 20-minütigen Wartezeit vor der Bildakquisition in der HPB-Phase wird ein „verkürzter“ Satz von Sequenzen erfasst, der normalerweise DWI/ADC- und manchmal T2-gewichtete Bilder umfasst. Bei der 20-Minuten-Marke werden die HPB-Phasenbilder erfasst, und die Studie ist abgeschlossen. Das Ziel verkürzter Protokolle besteht darin, den Patientendurchsatz zu erhöhen, ohne die diagnostische Genauigkeit zu beeinträchtigen.

Die ersten Ergebnisse auf diesem relativ jungen Gebiet sind vielversprechend und zeigen eine hohe Interobserver-Übereinstimmung und eine hohe diagnostische Genauigkeit, die sich nicht wesentlich vom vollständigen Protokoll unterscheiden. Beispielsweise berichteten Canellas et al. sowohl für κ als auch für die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) von mehr als 0,9 für aMRT und fMRI, mit geschätzten Kosteneinsparungen von 41 % pro Scan (10). Ghorra et al. fanden ähnliche Erkennungsraten von etwa 86 % sowohl für aMRT als auch für fMRT mit einer etwas geringeren Genauigkeit des aMRI-Protokolls von etwa 87 % gegenüber 93 % für fMRI, aber es waren keine konsistenten statistischen Trends vorhanden (11).

Bestehende Studien in der Literatur haben jedoch eine aMRT-Untersuchung simuliert, indem sie eine Teilmenge von fMRI-Sequenzen verwendet haben; einige Sequenzen, einschließlich der vor 20 min erfassten dynamischen Post-Kontrast-Sequenzen, werden nachträglich entfernt (8-11). Derzeit gibt es keine publizierten Studien, die fMRT mit prospektiv erworbener aMRT vergleichen. Da retrospektive Studien Genauigkeit und Kosteneinsparungen überschätzen können, besteht Bedarf an qualitativ hochwertigerer, prospektiver Evidenz (7). Darüber hinaus sind retrospektive Studien nicht in der Lage, eine formale wirtschaftliche Analyse der Kosten im Zusammenhang mit dem Bildgebungsverfahren selbst und vor allem nachgelagerten Kosten im Zusammenhang mit dem Patientenmanagement durchzuführen.

BEGRÜNDUNG

Das primäre Ziel dieser Studie ist der prospektive Vergleich der diagnostischen Genauigkeit von aMRT im Vergleich zu fMRT in Bezug auf CRCLM unter Verwendung eines zusammengesetzten Referenzstandards. Unsere Hypothese ist, dass die aMRT der fMRT in dieser Hinsicht gemessen an Sensitivität, Spezifität und AUC nicht unterlegen ist. Wenn dies der Fall ist, kann dies als Beweis dafür dienen, dass die EOB-MRI-Nutzung sogar innerhalb der allen Gesundheitssystemen eigenen Ressourcenbeschränkungen erhöht werden kann. Der Grund für die Verwendung eines zusammengesetzten Referenzstandards ist, dass aufgrund unterschiedlicher Patientenmanagementstrategien der optimale Referenzstandard (chirurgische Pathologie) nicht immer verfügbar ist und daher alternative Methoden in Betracht gezogen werden müssen. Der Grund für die Verwendung von fMRT als Kontrollgruppe ist, dass dieses Protokoll der aktuelle Behandlungsstandard für EOB-MRT ist.

Ein sekundäres Ziel ist die Quantifizierung der wirtschaftlichen Auswirkungen von aMRI vs. fMRI sowohl in Bezug auf die Bildgebungskosten als auch auf die Kosten für das nachgelagerte Patientenmanagement. Unsere Hypothese ist, dass aMRI pro Patient nicht mehr kosten wird als fMRI (d.h. Nichtunterlegenheit). Wenn dies der Fall ist, kann ein höherer Patientendurchsatz ohne erhöhten wirtschaftlichen Aufwand erreicht werden.

Ein weiteres sekundäres Ziel ist der prospektive Vergleich der diagnostischen Genauigkeit von CECT vs. aMRT und fMRT für die Diagnose von CRCLM unter Verwendung eines zusammengesetzten Referenzstandards. Unsere Hypothese ist, dass sowohl aMRI als auch fMRI der CECT überlegen sein werden, in Übereinstimmung mit mehreren früheren Studien (3).

Ein drittes sekundäres Ziel ist die Bewertung der Patientenergebnisse (Gesamtüberleben, krebsspezifisches Überleben und hepatisches Rezidiv-/progressionsfreies Überleben) 1 Jahr nach der EOB-MRT nach Baseline unter Verwendung klinischer Daten und der 1-Jahres-Follow-up-CECT. Unsere Hypothese ist, dass die aMRT der fMRT nicht unterlegen ist, was darauf hindeutet, dass die Verwendung eines verkürzten Protokolls keine nachteiligen Auswirkungen auf die Patientenergebnisse hat.

Das vierte sekundäre Ziel ist der retrospektive Vergleich der diagnostischen Genauigkeit der fMRT mit einer simulierten aMRT, die aus einer Teilmenge von fMRI-Pulssequenzen erstellt wurde. Unsere Hypothese ist, dass die simulierte aMRT der fMRT nicht unterlegen sein wird. Dies stellt ein 3-Faktor-Multireader-Multicase-Design dar, analog zu mehreren früheren Untersuchungen (3,4), das einen direkten Vergleich unserer Studie ermöglicht und die Literatur zu diesem Thema ergänzt.

Das endgültige Studienziel ist der Vergleich der diagnostischen Genauigkeit und der Übereinstimmung zwischen den Beobachtern bei aMRT, fMRT und CECT. Unsere Hypothese ist, dass es keinen signifikanten Unterschied für die diagnostische Genauigkeit geben wird. Wir erwarten eine mittlere bis hohe Interobserver-Übereinstimmung.

Die Gründe für die Auswahl einer Studienkohorte, die sich aus Patienten mit CRCLM zusammensetzt, sind: 1) dies ist eine große Patientenpopulation / häufige Patientenpräsentation, und 2) EOB-MRT hat sich als wertvoll für das Staging von CRCLM erwiesen, wird aber in Kanada wahrscheinlich nicht ausreichend genutzt. wie oben beschrieben.

Der Grund für die Wahl eines 1-jährigen Nachbeobachtungszeitraums ist, dass etwa 30 % bis 50 % der CRCLM innerhalb dieses Intervalls erneut auftreten oder fortschreiten (12, 13), was einen Kompromiss zwischen der Erfassung eines signifikanten Teils der negativen Patientenergebnisse und der Minimierung von Verlusten ermöglicht Nachbereitung und unnötige Verlängerung der Studie, da dies nicht das primäre Ziel ist.

STUDIENDESIGN

Dies ist eine prospektive, blockrandomisierte, einfach verblindete Multireader-Studie mit verdeckter Zuordnung und Fall-Nested-Within-Test-Split-Plot-Design.

Das abgekürzte oder vollständige Primovist-MRT zu Studienbeginn wird zwischen Tag 2 und 14 erfasst, und 1 Jahr nach Studienbeginn wird eine kontrastmittelverstärkte CT des Beckens des Abdomens durchgeführt. Eine hierarchisch angewendete Kombination aus Histopathologie, biologischem Verhalten und bildgebenden Befunden bestimmt den Referenzstandard für jede fokale Leberläsion, d. h. Metastasierung oder nicht. Die Stichprobengröße beträgt 300 Probanden mit einer gleichmäßigen Verteilung von 150 pro Arm.

Die statistische Analyse des primären Endpunkts erfolgt nach der aktualisierten Obuchowski-Rockette (OR)-Methode (14).