Forbedring av vaksinasjon hos eldre voksne ved å indusere autofagi med spermidin

Utbruddet av SARS-CoV-2 og koronavirussykdom (COVID-19) har forårsaket en stor trussel mot den globale folkehelsen med de fleste dødsfallene hos eldre voksne. Utviklingen av effektive behandlinger og vaksiner mot COVID-19 har blitt en presserende og presserende utfordring å overvinne. Vellykket beskyttende immunrespons stimulert av vaksinasjon av eldre mennesker (mennesker over 65 år) mot patogener regnes som en av de store utfordringene i samfunnet vårt.

Immunsenescens antas å være viktig i den reduserte immunresponsen som har blitt observert bredt, etter immunisering av eldre voksne. Dette er preget av dårlig induksjon og tilbakekalling av B- og T-celle-minneresponser ved eksponering for virus og vaksiner.

De fleste vaksiner er mindre immunogene effektive i den eldre befolkningen, spesielt influensavaksiner. Autofagi antas å være en av de få cellulære prosessene som ligger til grunn for mange fasetter av cellulær aldring, inkludert immun-senescens. Autophagy leverer "uønsket" cytoplasmatisk materiale til lysosomer inne i en celle for nedbrytning. Autofagi begrenser også mitokondriell dysfunksjon og akkumulering av reaktive oksygenarter (ROS).

Sletting av nøkkelgener for autofagi fører til en endring i cellulær immunitet, med tap av funksjon i museminne CD8+ T-celler, hematopoietiske stamceller og makrofager. Vi har sett at autofaginivåer også avtar med alderen i humane perifere CD8+ T-celler og korrelerer med vaksineresponser.

Viktigere, vi har vist at vi kan forbedre CD8+ T-minneresponser hos gamle mus med et supplement kalt spermidin. Spermidin er en metabolitt syntetisert fra arginin. Det er ofte funnet i hvetekim og soya og er tilgjengelig i Storbritannia (Storbritannia) som et ernæringsmessig kosttilskudd, ofte beskrevet som et polyamin. Dens sikkerhet og tolerabilitet har blitt studert og ingen bivirkninger er påvist, og den er lett tilgjengelig å kjøpe fra vanlige detaljhandelsselskaper, f.eks. Amazon. Våre data viste for første gang at autofagi faktisk er svært aktiv i humane CD8+ T-celler i to forskjellige eksperimentelle vaksinasjonsforsøk. Polyaminnivåer faller også med alderen i perifere mononukleære celler. Ved supplert med spermidin kan den autofagiske funksjonen forynges i CD8+ T-celler fra gamle givere, og nivåene av de viktige effektormolekylene økes. Som en konsekvens forsterkes immunresponsen.

Dessuten opprettholdes autofagi og effektorfunksjon av spermidin i T-celler fra unge givere. Dette viser at funksjonen til humane CD8+ T-celler kan forbedres med spermidin. Sammen med vårt tidligere arbeid med B-celler, fører dette oss til hypotesen om at både T- og B-celleresponser på infeksjoner og vaksinasjoner er utsøkt avhengig av tilstrekkelige autofaginivåer, som opprettholdes av intracellulært spermidin. Dette arbeidet fremhever potensialet til spermidin som en vaksineadjuvans hos eldre voksne.

Denne fase 1, dobbeltblindede, randomiserte kontrollerte studien er utformet som en mulighetsstudie for å undersøke sikkerheten til Spermidine-tilskudd og dens effekt på immunresponsen (antistoffer) mot COVID-vaksine hos eldre mennesker.

MÅL OG MÅL Hovedmålet med denne gjennomførbarhetsstudien er å fastslå sikkerheten til daglige spermidintilskudd etter vaksinasjon for koronavirus (SARS-CoV-2) og en booster og dens effekt på antistoffnivåer hos eldre mennesker, ved hjelp av validerte analyser.

Vårt sekundære mål er å bestemme effekten av daglige spermidin-tilskudd på immun-"minne"-responsen til koronavirus-vaksine og en booster hos eldre mennesker. Vi vil undersøke om Spermidine forbedrer varigheten av den antistoffmedierte immunresponsen etter koronavirusvaksinen/boosteren med validerte analyser og deretter bestemme den molekylære og immunologiske signaturen som driver immuniteten. Vi vil også bruke data som er samlet inn til å utføre en effektberegning for fremtidige større studier.