Verbesserung der Impfung bei älteren Erwachsenen durch Induktion der Autophagie mit Spermidin

Der Ausbruch von SARS-CoV-2 und der Coronavirus-Krankheit (COVID-19) hat eine große Bedrohung für die globale öffentliche Gesundheit verursacht, wobei die meisten Todesfälle bei älteren Erwachsenen auftreten. Die Entwicklung wirksamer Behandlungen und Impfstoffe gegen COVID-19 ist zu einer dringenden und dringend zu bewältigenden Herausforderung geworden. Eine durch Impfung angeregte erfolgreiche Immunabwehr älterer Menschen (über 65 Jahre) gegen Krankheitserreger gilt als eine der großen Herausforderungen unserer Gesellschaft.

Es wird angenommen, dass die Immunseneszenz bei der verringerten Immunantwort, die weithin nach der Immunisierung älterer Erwachsener beobachtet wurde, wichtig ist. Dies ist gekennzeichnet durch eine schlechte Induktion und einen schlechten Abruf von B- und T-Zell-Gedächtnisreaktionen bei Kontakt mit Viren und Impfstoffen.

Die meisten Impfstoffe sind bei der älteren Bevölkerung weniger immunogen wirksam, insbesondere Influenza-Impfstoffe. Es wird angenommen, dass Autophagie einer der wenigen zellulären Prozesse ist, die vielen Facetten der Zellalterung zugrunde liegen, einschließlich der Immunseneszenz. Autophagie liefert „unerwünschtes“ zytoplasmatisches Material an Lysosomen innerhalb einer Zelle zum Abbau. Autophagie begrenzt auch die mitochondriale Dysfunktion und die Ansammlung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS).

Die Deletion wichtiger Autophagie-Gene führt zu einer Veränderung der zellulären Immunität, mit Funktionsverlust in Maus-Gedächtnis-CD8+-T-Zellen, hämatopoetischen Stammzellen und Makrophagen. Wir haben gesehen, dass die Autophagie-Spiegel auch bei menschlichen peripheren CD8+-T-Zellen mit zunehmendem Alter abnehmen und mit Impfreaktionen korrelieren.

Wichtig ist, dass wir gezeigt haben, dass wir die CD8+ T-Gedächtnisreaktionen bei gealterten Mäusen mit einem Nahrungsergänzungsmittel namens Spermidin verbessern können. Spermidin ist ein Metabolit, der aus Arginin synthetisiert wird. Es kommt häufig in Weizenkeimen und Soja vor und ist im Vereinigten Königreich (UK) als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich, das oft als Polyamin bezeichnet wird. Seine Sicherheit und Verträglichkeit wurde untersucht und es wurden keine nachteiligen Wirkungen nachgewiesen und es ist leicht erhältlich bei gängigen Einzelhandelsunternehmen, z. Amazonas. Unsere Daten zeigten zum ersten Mal, dass die Autophagie in menschlichen CD8+ T-Zellen in zwei verschiedenen experimentellen Impfstudien tatsächlich hoch aktiv ist. Auch in peripheren mononukleären Zellen sinken die Polyaminspiegel mit zunehmendem Alter. Durch die Supplementierung mit Spermidin kann die autophagische Funktion in CD8+ T-Zellen von alten Spendern verjüngt und die Spiegel der wichtigen Effektormoleküle erhöht werden. Als Folge wird die Immunantwort verstärkt.

Darüber hinaus werden Autophagie und Effektorfunktion durch Spermidin in T-Zellen von jungen Spendern aufrechterhalten. Dies zeigt, dass die Funktion menschlicher CD8+ T-Zellen mit Spermidin verbessert werden kann. Zusammen mit unserer früheren Arbeit an B-Zellen führt uns dies zu der Hypothese, dass sowohl die T- als auch die B-Zellantwort auf Infektionen und Impfungen in hohem Maße von ausreichenden Autophagiespiegeln abhängen, die durch intrazelluläres Spermidin aufrechterhalten werden. Diese Arbeit unterstreicht das Potenzial von Spermidin als Impfstoff-Adjuvans bei älteren Erwachsenen.

Diese doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Phase-1-Studie ist als Machbarkeitsstudie konzipiert, um die Sicherheit von Spermidin-Ergänzungen und ihre Auswirkungen auf die Immunantwort (Antikörper) auf den COVID-Impfstoff bei älteren Menschen zu untersuchen.

ZIELE UND ZIELE Das Hauptziel dieser Machbarkeitsstudie ist die Bestimmung der Sicherheit täglicher Nahrungsergänzungsmittel mit Spermidin nach einer Impfung gegen das Coronavirus (SARS-CoV-2) und einer Auffrischimpfung und ihrer Auswirkungen auf die Antikörperspiegel bei älteren Menschen unter Verwendung validierter Assays.

Unser sekundäres Ziel ist es, die Auswirkungen der täglichen Nahrungsergänzung mit Spermidin auf die Immunantwort des „Gedächtnisses“ auf den Coronavirus-Impfstoff und eine Auffrischimpfung bei älteren Menschen zu bestimmen. Wir werden untersuchen, ob Spermidin die Dauer der Antikörper-vermittelten Immunantwort nach dem Coronavirus-Impfstoff/Booster mit validierten Assays verbessert und dann die molekulare und immunologische Signatur bestimmen, die die Immunität antreibt. Wir werden die gesammelten Daten auch verwenden, um eine Leistungsberechnung für zukünftige größere Studien durchzuführen.