Zlepšení vakcinace u starších dospělých indukcí autofagie pomocí spermidinu

Propuknutí SARS-CoV-2 a koronavirové onemocnění (COVID-19) způsobilo velkou hrozbu pro globální veřejné zdraví, přičemž většina úmrtí se vyskytuje u starších dospělých. Vývoj účinné léčby a vakcín proti COVID-19 se stal naléhavou a naléhavou výzvou, kterou je třeba překonat. Úspěšné ochranné imunitní reakce stimulované očkováním starších lidí (osob starších 65 let) proti patogenům je považováno za jednu z velkých výzev naší společnosti.

Předpokládá se, že imunitní senescence je důležitá při snížené imunitní odpovědi, která byla široce pozorována po imunizaci starších dospělých. To je charakterizováno špatnou indukcí a vyvoláním paměťových reakcí B a T buněk po expozici virům a vakcínám.

Většina vakcín je u starší populace méně imunogenní, zejména vakcíny proti chřipce. Autofagie je považována za jeden z mála buněčných procesů, které jsou základem mnoha aspektů buněčného stárnutí včetně imunitního stárnutí. Autofagie dodává „nežádoucí“ cytoplazmatický materiál do lysozomů uvnitř buňky k degradaci. Autofagie také omezuje mitochondriální dysfunkci a akumulaci reaktivních forem kyslíku (ROS).

Delece klíčových autofagických genů vede ke změně buněčné imunity se ztrátou funkce myších paměťových CD8+ T buněk, hematopoetických kmenových buněk a makrofágů. Viděli jsme, že hladiny autofagie také klesají s věkem u lidských periferních CD8+ T buněk a korelují s odpověďmi na vakcínu.

Důležité je, že jsme ukázali, že můžeme zlepšit paměťové reakce CD8+ T u starých myší pomocí doplňku zvaného spermidin. Spermidin je metabolit syntetizovaný z argininu. Běžně se vyskytuje v pšeničných klíčcích a sóji a je dostupný ve Spojeném království (UK) jako výživový doplněk stravy, často popisovaný jako polyamin. Jeho bezpečnost a snášenlivost byla studována a nebyly prokázány žádné nepříznivé účinky a je snadno dostupný ke koupi od běžných maloobchodních společností, např. Amazonka. Naše data poprvé ukázala, že autofagie je skutečně vysoce aktivní v lidských CD8+ T buňkách ve dvou různých experimentálních vakcinačních studiích. Hladiny polyaminu také klesají s věkem v periferních mononukleárních buňkách. Po doplnění spermidinu může být autofagická funkce omlazena u CD8+ T buněk od starých dárců a zvýšit hladiny důležitých efektorových molekul. V důsledku toho se imunitní odpověď zvyšuje.

Navíc, autofagie a efektorová funkce jsou udržovány spermidinem v T buňkách od mladých dárců. To ukazuje, že funkce lidských CD8+ T buněk může být zlepšena spermidinem. Společně s naší předchozí prací na B buňkách nás to vede k hypotéze, že reakce T i B buněk na infekce a vakcinaci jsou výtečně závislé na dostatečných hladinách autofagie, které jsou udržovány intracelulárním spermidinem. Tato práce zdůrazňuje potenciál spermidinu jako adjuvans vakcíny u starších dospělých.

Tato fáze 1, dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie je navržena jako studie proveditelnosti, která má prověřit bezpečnost doplňků spermidinu a jeho účinky na imunitní odpověď (protilátky) na vakcínu COVID u starších lidí.

CÍLE A CÍLE Primárním cílem této studie proveditelnosti je určit bezpečnost denních doplňků spermidinu po očkování proti koronaviru (SARS-CoV-2) a booster a jeho účinky na hladiny protilátek u starších lidí pomocí ověřených testů.

Naším sekundárním cílem je určit účinky denních doplňků Spermidin na imunitní „paměťovou“ odpověď na vakcínu proti koronaviru a posilovač u starších lidí. Budeme zkoumat, zda Spermidin zlepšuje trvání imunitní odpovědi zprostředkované protilátkami po vakcíně/boosteru proti koronaviru s validovanými testy, a poté určíme molekulární a imunologický podpis řídící imunitu. Shromážděná data také použijeme k provedení výpočtu výkonu pro budoucí větší studie.