Forbedring af vaccination hos ældre voksne ved at inducere autofagi med spermidin

Udbruddet af SARS-CoV-2 og coronavirus sygdom (COVID-19) har forårsaget en stor trussel mod den globale folkesundhed med størstedelen af ​​dødsfaldene hos ældre voksne. Udviklingen af ​​effektive behandlinger og vacciner mod COVID-19 er blevet en presserende og presserende udfordring at overvinde. Vellykkede beskyttende immunresponser stimuleret af vaccination af ældre mennesker (mennesker over 65 år) mod patogener betragtes som en af ​​de store udfordringer i vores samfund.

Immun ældning menes at være vigtig i det reducerede immunrespons, der er blevet observeret bredt efter immunisering af ældre voksne. Dette er karakteriseret ved dårlig induktion og genkaldelse af B- og T-cellehukommelsesresponser ved eksponering for vira og vacciner.

De fleste vacciner er mindre immunogene effektive i den ældre befolkning, især influenzavacciner. Autofagi menes at være en af ​​de få cellulære processer, der ligger til grund for mange facetter af cellulær aldring, herunder immunforældelse. Autophagy leverer 'uønsket' cytoplasmatisk materiale til lysosomer inde i en celle til nedbrydning. Autofagi begrænser også mitokondriel dysfunktion og akkumulering af reaktive oxygenarter (ROS).

Sletning af centrale autofaggener fører til en ændring i cellulær immunitet med tab af funktion i musehukommelse CD8+ T-celler, hæmatopoietiske stamceller og makrofager. Vi har set, at autofaginiveauer også falder med alderen i humane perifere CD8+ T-celler og korrelerer med vaccineresponser.

Vigtigt er det, at vi har vist, at vi kan forbedre CD8+ T-hukommelsesresponser hos gamle mus med et tilskud kaldet spermidin. Spermidin er en metabolit syntetiseret ud fra arginin. Det findes almindeligvis i hvedekim og soja og er tilgængeligt i Det Forenede Kongerige (UK) som et ernæringsmæssigt kosttilskud, ofte beskrevet som en polyamin. Dets sikkerhed og tolerabilitet er blevet undersøgt, og ingen negative virkninger er blevet påvist, og det er let tilgængeligt at købe fra almindelige detailvirksomheder, f.eks. Amazon. Vores data viste for første gang, at autofagi faktisk er meget aktiv i humane CD8+ T-celler i to forskellige eksperimentelle vaccinationsforsøg. Polyaminniveauer falder også med alderen i perifere mononukleære celler. Når den suppleres med spermidin, kan den autofagiske funktion forynges i CD8+ T-celler fra gamle donorer, og niveauerne af de vigtige effektormolekyler øges. Som en konsekvens forstærkes immunresponset.

Desuden opretholdes autofagi og effektorfunktion af spermidin i T-celler fra unge donorer. Dette viser, at funktionen af ​​humane CD8+ T-celler kan forbedres med spermidin. Sammenholdt med vores tidligere arbejde med B-celler, fører dette os til den hypotese, at både T- og B-celleresponser på infektioner og vaccinationer er udsøgt afhængige af tilstrækkelige autofaginiveauer, som opretholdes af intracellulært spermidin. Dette arbejde fremhæver potentialet af spermidin som en vaccineadjuvans hos ældre voksne.

Dette fase 1, dobbeltblindede, randomiserede kontrollerede forsøg er designet som et gennemførlighedsstudie for at undersøge sikkerheden af ​​spermidintilskud og dets virkninger på immunresponset (antistoffer) mod COVID-vaccine hos ældre mennesker.

MÅL OG MÅL Det primære formål med denne gennemførlighedsundersøgelse er at bestemme sikkerheden af ​​daglige spermidintilskud efter vaccination for Coronavirus (SARS-CoV-2) og en booster og dets virkninger på antistofniveauer hos ældre mennesker ved hjælp af validerede assays.

Vores sekundære mål er at bestemme virkningerne af daglige Spermidin-tilskud på immun-"hukommelses"-responsen på Coronavirus-vaccine og en booster hos ældre mennesker. Vi vil undersøge, om Spermidine forbedrer varigheden af ​​det antistofmedierede immunrespons efter Coronavirus-vaccinen/boosteren med validerede assays og derefter bestemme den molekylære og immunologiske signatur, der driver immunitet. Vi vil også bruge indsamlede data til at udføre en effektberegning til fremtidige større undersøgelser.