Lavdosestråling kombinert med neoadjuvant immunkjemoterapi for esophageal plateepitelkarsinom

I følge GLOBOCAN-data fra 2020 rangerer spiserørskreft på femteplass i forekomst blant alle ondartede svulster i Kina, med nye tilfeller som når 324 000 og årlige dødsfall på 301 000. Disse tallene indikerer en betydelig byrde av spiserørskreft i Kina, og står for 55 % av tilfellene av spiserørskreft globalt. I motsetning til i vestlige land har de fleste spiserørskreftpasienter i Kina plateepitelkarsinom, og 40 % er diagnostisert på et avansert stadium. Kirurgi er en nøkkelbehandling for lokalt avansert spiserørskreft, men pasienter kan oppnå bedre kliniske resultater hvis de får neoadjuvant terapi før operasjon. Prognosen for disse pasientene er imidlertid fortsatt relativt dårlig. Fra 2009 til 2015 var den totale 5-års relative overlevelsesraten for spiserørskreft 21,4 %, med lokale svulster på 46,7 %, regionale metastaser på 25,1 % og fjernmetastaser på bare 4,8 %.

I de siste årene har immunterapi vist betydelige overlevelsesfordeler hos pasienter med avansert esophageal cancer. Immuno-kjemoterapi har nå blitt standard førstelinjebehandling for avansert esophageal cancer. For tiden er innføring av immunterapi som neoadjuvant behandling ved lokalt avansert spiserørskreft et høyt ansett forskningsområde. Mange studier pågår som involverer kombinert bruk av neoadjuvant kjemoterapi og immunterapi, samt neoadjuvant kjemoradioterapi og immunterapi. Når det gjelder sikkerhet, er tislelizumab lik utenlandske lignende legemidler, og forårsaker for det meste grad 1-2 bivirkninger, og er innenfor et kontrollerbart område. Vårt senters tidligere forskningsresultater har vist at tislelizumab kan brukes som et neoadjuvant immunterapilegemiddel for spiserørsplateepitelkarsinom, med god perioperativ sikkerhet.

Det er verdt å merke seg at nylige studierapporter indikerer at den patologiske fullstendige responsen (PCR) for neoadjuvant kjemoterapi kombinert med immunterapi i små prøvestudier varierer fra 17 % til 22 %, og viser betydelig heterogenitet. Nylig publiserte kinesiske forskere en studie i det internasjonale autoritative akademiske tidsskriftet "Nature Medicine", som indikerte at bruk av et PD-L1-antistoff for immunterapi kombinert med kirurgi, selv om PCR-raten bare var 8 %, var den langsiktige overlevelseseffekten sammenlignbar med tradisjonell kjemoradioterapi. Dette beviser ytterligere at sammenlignet med tradisjonell neoadjuvant kjemoradioterapi, har neoadjuvant immunterapi et bredt utviklingspotensial. Imidlertid er de lokale kontrolleffektene av immunterapi alene eller kombinert med kjemoterapi fortsatt utilfredsstillende, noe som kan påvirke det radikale resultatet av kirurgi og langsiktig overlevelse av pasienter. Derfor er å kombinere mer effektive lokale behandlingsmetoder med immunterapi utvilsomt et mer lovende behandlingsalternativ.

Lavdosestrålebehandling (LDRT) er generelt definert som en behandling som ikke overstiger 2 Gy per økt, totalt ikke mer enn 10 Gy, og regnes som en ikke-ablativ behandling [13]. Den lave toksisiteten til lavdosestrålebehandling gjør det til et behandlingsalternativ for de som ikke er egnet for kroppsmålrettet strålebehandling. Videre, selv om lavdosestrålebehandling ikke direkte dreper kreftceller, kan den fremme tumorregresjon ved å justere tumorimmunmikromiljøet.

Lavdosestrålebehandling skader celle-DNA, noe som fører til at tidligere skjulte eller vanskelig gjenkjennelige tumorantigener blir eksponert på celleoverflaten. Denne endringen fremmer krysspresentasjon av tumorspesifikke antigener, øker lymfocyttinfiltrasjonen inn i tumorstedet, forbedrer tumorspesifikke immunresponser og forbedrer ytterligere effektiviteten til immunkontrollpunkthemmere. Preoperativ immunterapi kan aktivere pasientens immunsystem, slik at den kan gjenkjenne tumorantigener og etablere immunminne. Dette gjør at immunsystemet kan fortsette å fungere i immunovervåking etter kirurgisk fjerning av svulsten. For tiden er hovedfokuset i klinisk forskning på hvordan man maksimerer de synergistiske effektene mellom ulike behandlingsmodaliteter for å oppnå de beste overlevelsesresultatene for pasienter med lokalt avansert spiserørskreft samtidig som man minimerer behandlingsbivirkninger.

Denne studien er en klinisk fase IIA studie, en foreløpig studie av effekt og sikkerhet. Denne studien ser for seg en omfattende behandling av neoadjuvant lavdosestrålebehandling kombinert med kjemoterapi og immunterapi (kjemo-immuno), som ved å redusere strålebehandlingsdosen kan forbedre lokal kontrolleffekt og redusere bivirkninger forårsaket av den kombinerte behandlingsmodusen. Det foreslås derfor å utføre neoadjuvant lavdosestrålebehandling kombinert med kjemo-immunobehandling hos pasienter med lokalt avansert øsofagus plateepitelkarsinom, justere preoperativ strålebehandlingsdose fra 40 Gy/20f til 4 Gy/2f, evaluere effekt og sikkerhet av denne behandlingsmodusen, og gi mer bevis for den neoadjuvante behandlingsmodellen for lokalt avanserte øsofaguskreftpasienter. I tillegg vil utforskende analyser av preoperative og postoperative vev og blodprøver bli utført for å forstå virkningen av preoperativ lavdose-strålebehandling kombinert med immunterapi på esophageal cancer immun mikromiljø; passende biologiske markører vil bli valgt for å identifisere den optimale mottakergruppen.