Niedrig dosierte Strahlung kombiniert mit neoadjuvanter Immunchemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus

Laut GLOBOCAN-Daten aus dem Jahr 2020 steht Speiseröhrenkrebs bei der Inzidenz aller bösartigen Tumoren in China an fünfter Stelle, wobei die Zahl der Neuerkrankungen 324.000 und die jährlichen Todesfälle 301.000 betragen. Diese Zahlen deuten auf eine erhebliche Belastung durch Speiseröhrenkrebs in China hin, die weltweit für 55 % aller Fälle von Speiseröhrenkrebs verantwortlich ist. Anders als in westlichen Ländern haben die meisten Patienten mit Speiseröhrenkrebs in China ein Plattenepithelkarzinom, und 40 % werden in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Eine Operation ist eine Schlüsselbehandlung bei lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs. Patienten können jedoch bessere klinische Ergebnisse erzielen, wenn sie vor der Operation eine neoadjuvante Therapie erhalten. Allerdings bleibt die Prognose für diese Patienten relativ schlecht. Von 2009 bis 2015 betrug die relative 5-Jahres-Überlebensrate bei Speiseröhrenkrebs insgesamt 21,4 %, wobei lokale Tumoren 46,7 %, regionale Metastasen 25,1 % und Fernmetastasen nur 4,8 % betrugen.

In den letzten Jahren hat die Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs erhebliche Überlebensvorteile gezeigt. Die Immunchemotherapie ist mittlerweile zur Standard-Erstbehandlung bei fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs geworden. Derzeit ist die Einführung der Immuntherapie als neoadjuvante Behandlung bei lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs ein hoch angesehenes Forschungsgebiet. Derzeit laufen zahlreiche Studien zur kombinierten Anwendung von neoadjuvanter Chemotherapie und Immuntherapie sowie neoadjuvanter Radiochemotherapie und Immuntherapie. Hinsichtlich der Sicherheit ähnelt Tislelizumab ausländischen ähnlichen Arzneimitteln, verursacht meist Nebenwirkungen vom Grad 1–2 und liegt in einem kontrollierbaren Bereich. Die bisherigen Forschungsergebnisse unseres Zentrums haben gezeigt, dass Tislelizumab als neoadjuvantes Immuntherapeutikum bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus mit guter perioperativer Sicherheit eingesetzt werden kann.

Es ist erwähnenswert, dass aktuelle Studienberichte darauf hinweisen, dass die Rate des pathologischen Komplettansprechens (PCR) bei neoadjuvanter Chemotherapie in Kombination mit Immuntherapie in Studien mit kleinen Stichproben zwischen 17 % und 22 % liegt, was eine erhebliche Heterogenität zeigt. Kürzlich veröffentlichten chinesische Wissenschaftler eine Studie in der international renommierten Fachzeitschrift „Nature Medicine“, die darauf hinweist, dass die Verwendung eines PD-L1-Antikörpers zur Immuntherapie in Kombination mit einer Operation zwar nur eine PCR-Rate von 8 %, der Langzeitüberlebenseffekt jedoch vergleichbar war traditionelle Radiochemotherapie. Dies beweist erneut, dass die neoadjuvante Immuntherapie im Vergleich zur traditionellen neoadjuvanten Radiochemotherapie ein breites Entwicklungspotenzial aufweist. Allerdings sind die lokalen Kontrolleffekte der Immuntherapie allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie immer noch unbefriedigend, was das radikale Ergebnis der Operation und das langfristige Überleben der Patienten beeinträchtigen kann. Daher ist die Kombination wirksamerer lokaler Behandlungsmethoden mit einer Immuntherapie zweifellos eine erfolgversprechendere Behandlungsoption.

Eine niedrig dosierte Strahlentherapie (LDRT) wird im Allgemeinen als eine Behandlung definiert, die 2 Gy pro Sitzung, also insgesamt nicht mehr als 10 Gy, nicht überschreitet, und gilt als nicht-ablative Behandlung [13]. Die geringe Toxizität der niedrig dosierten Strahlentherapie macht sie zu einer Behandlungsoption für diejenigen, die für eine körperbezogene Strahlentherapie nicht geeignet sind. Obwohl eine niedrig dosierte Strahlentherapie Krebszellen nicht direkt abtötet, kann sie darüber hinaus die Tumorregression fördern, indem sie die Immunmikroumgebung des Tumors neu anpasst.

Eine niedrig dosierte Strahlentherapie schädigt die Zell-DNA und führt dazu, dass zuvor verborgene oder schwer erkennbare Tumorantigene auf der Zelloberfläche freigelegt werden. Diese Veränderung fördert die Kreuzpräsentation tumorspezifischer Antigene, erhöht die Lymphozyteninfiltration in die Tumorstelle, verstärkt tumorspezifische Immunantworten und verbessert die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren weiter. Durch eine präoperative Immuntherapie kann das Immunsystem des Patienten aktiviert werden, sodass dieser Tumorantigene erkennen und ein Immungedächtnis aufbauen kann. Dies ermöglicht es dem Immunsystem, nach der chirurgischen Entfernung des Tumors weiterhin in der Immunüberwachung tätig zu sein. Derzeit liegt der Schwerpunkt der klinischen Forschung auf der Frage, wie die synergistischen Effekte zwischen verschiedenen Behandlungsmodalitäten maximiert werden können, um die besten Überlebensergebnisse für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs zu erzielen und gleichzeitig die Nebenwirkungen der Behandlung zu minimieren.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine klinische Phase-IIA-Studie, eine vorläufige Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit. Diese Studie sieht eine umfassende Behandlung einer neoadjuvanten niedrig dosierten Strahlentherapie in Kombination mit Chemotherapie und Immuntherapie (Chemo-Immuntherapie) vor, die durch Reduzierung der Strahlentherapiedosis die Wirksamkeit der lokalen Kontrolle verbessern und durch den kombinierten Behandlungsmodus verursachte Nebenwirkungen reduzieren kann. Daher wird vorgeschlagen, bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus eine neoadjuvante niedrig dosierte Strahlentherapie in Kombination mit einer Chemo-Immunbehandlung durchzuführen, die präoperative Strahlentherapiedosis von 40 Gy/20f auf 4 Gy/2f anzupassen und die Wirksamkeit und Sicherheit zu bewerten Diese Behandlungsmethode soll weitere Belege für das neoadjuvante Behandlungsmodell für lokal fortgeschrittene Speiseröhrenkrebspatienten liefern. Darüber hinaus werden explorative Analysen präoperativer und postoperativer Gewebe- und Blutproben durchgeführt, um die Auswirkungen einer präoperativen niedrig dosierten Strahlentherapie in Kombination mit einer Immuntherapie auf die Immunmikroumgebung von Speiseröhrenkrebs zu verstehen. Zur Identifizierung der optimalen Begünstigtengruppe werden geeignete biologische Marker ausgewählt.