Lage dosis bestraling gecombineerd met neoadjuvante immunochemotherapie voor slokdarmplaveiselcelcarcinoom

Volgens GLOBOCAN-gegevens uit 2020 staat slokdarmkanker op de vijfde plaats wat betreft incidentie onder alle kwaadaardige tumoren in China, met nieuwe gevallen die 324.000 bereiken en jaarlijkse sterfgevallen op 301.000. Deze cijfers duiden op een aanzienlijke last van slokdarmkanker in China, goed voor 55% van de gevallen van slokdarmkanker wereldwijd. Anders dan in de westerse landen hebben de meeste slokdarmkankerpatiënten in China een plaveiselcelcarcinoom, en 40% wordt in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd. Chirurgie is een belangrijke behandeling voor lokaal gevorderde slokdarmkanker, maar patiënten kunnen betere klinische resultaten behalen als ze vóór de operatie neoadjuvante therapie krijgen. De prognose voor deze patiënten blijft echter relatief slecht. Van 2009 tot 2015 bedroeg het totale relatieve overlevingspercentage over 5 jaar voor slokdarmkanker 21,4%, met lokale tumoren op 46,7%, regionale metastasen op 25,1% en metastasen op afstand op slechts 4,8%.

De afgelopen jaren heeft immunotherapie aanzienlijke overlevingsvoordelen laten zien bij patiënten met gevorderde slokdarmkanker. Immunochemotherapie is nu de standaard eerstelijnsbehandeling geworden voor gevorderde slokdarmkanker. Momenteel is de introductie van immunotherapie als neoadjuvante behandeling bij lokaal gevorderde slokdarmkanker een hoog aangeschreven onderzoeksgebied. Er zijn veel onderzoeken gaande naar de gecombineerde toepassing van neoadjuvante chemotherapie en immuuntherapie, evenals neoadjuvante chemoradiotherapie en immuuntherapie. Wat de veiligheid betreft, is tislelizumab vergelijkbaar met soortgelijke buitenlandse geneesmiddelen, veroorzaakt meestal graad 1-2 bijwerkingen, en ligt binnen een beheersbaar bereik. Uit eerdere onderzoeksresultaten van ons centrum is gebleken dat tislelizumab kan worden gebruikt als neoadjuvant immunotherapiemedicijn voor slokdarmplaveiselcelcarcinoom, met goede perioperatieve veiligheid.

Het is vermeldenswaard dat recente onderzoeksrapporten aangeven dat het pathologische complete respons (PCR)-percentage van neoadjuvante chemotherapie gecombineerd met immunotherapie in kleine steekproefstudies varieert van 17% tot 22%, wat een aanzienlijke heterogeniteit aantoont. Onlangs publiceerden Chinese wetenschappers een studie in het internationaal gezaghebbende wetenschappelijke tijdschrift ‘Nature Medicine’, waaruit blijkt dat het gebruik van een PD-L1-antilichaam voor immunotherapie in combinatie met chirurgie, hoewel het PCR-percentage slechts 8% bedroeg, het overlevingseffect op de lange termijn vergelijkbaar was met traditionele chemoradiotherapie. Dit bewijst verder dat neoadjuvante immuuntherapie, vergeleken met traditionele neoadjuvante chemoradiotherapie, een breed ontwikkelingspotentieel heeft. De lokale controle-effecten van immunotherapie alleen of in combinatie met chemotherapie zijn echter nog steeds onbevredigend, wat de radicale uitkomst van een operatie en de overleving op lange termijn van patiënten kan beïnvloeden. Daarom is het combineren van effectievere lokale behandelmethoden met immunotherapie ongetwijfeld een veelbelovende behandeloptie.

Lage dosis radiotherapie (LDRT) wordt over het algemeen gedefinieerd als een behandeling van niet meer dan 2 Gy per sessie, in totaal niet meer dan 10 Gy, en wordt beschouwd als een niet-ablatieve behandeling [13]. De lage toxiciteit van lage dosis radiotherapie maakt het een behandelingsoptie voor mensen die niet geschikt zijn voor lichaamsgerichte radiotherapie. Bovendien kan radiotherapie, hoewel een lage dosis radiotherapie de kankercellen niet direct doodt, tumorregressie bevorderen door de micro-omgeving van het tumorimmuunsysteem aan te passen.

Een lage dosis radiotherapie beschadigt het cel-DNA, waardoor eerder verborgen of moeilijk te herkennen tumorantigenen op het celoppervlak terechtkomen. Deze verandering bevordert de kruispresentatie van tumorspecifieke antigenen, verhoogt de infiltratie van lymfocyten in de tumorplaats, versterkt de tumorspecifieke immuunresponsen en verbetert verder de werkzaamheid van immuuncontrolepuntremmers. Preoperatieve immunotherapie kan het immuunsysteem van de patiënt activeren, waardoor het tumorantigenen kan herkennen en een immuungeheugen kan opbouwen. Hierdoor kan het immuunsysteem blijven functioneren bij immuunbewaking na de chirurgische verwijdering van de tumor. Momenteel ligt de belangrijkste focus van klinisch onderzoek op het maximaliseren van de synergetische effecten tussen verschillende behandelingsmodaliteiten om de beste overlevingsresultaten te bereiken voor patiënten met lokaal gevorderde slokdarmkanker, terwijl de bijwerkingen van de behandeling worden geminimaliseerd.

Deze studie is een klinische fase IIA-studie, een voorbereidend onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid. Deze studie beoogt een alomvattende behandeling van neoadjuvante lage dosis radiotherapie gecombineerd met chemotherapie en immunotherapie (chemo-immuno), die, door de dosis radiotherapie te verlagen, de lokale controle-effectiviteit kan verbeteren en de bijwerkingen veroorzaakt door de gecombineerde behandelingsmodus kan verminderen. Daarom wordt voorgesteld om neoadjuvante lage dosis radiotherapie uit te voeren in combinatie met chemo-immunobehandeling bij patiënten met lokaal gevorderd slokdarmplaveiselcelcarcinoom, de preoperatieve radiotherapiedosis aan te passen van 40 Gy/20f naar 4 Gy/2f, de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling te evalueren. deze behandelwijze, en levert meer bewijs voor het neoadjuvante behandelmodel voor lokaal gevorderde slokdarmkankerpatiënten. Daarnaast zullen verkennende analyses van preoperatieve en postoperatieve weefsel- en bloedmonsters worden uitgevoerd om de impact van preoperatieve lage dosis radiotherapie in combinatie met immunotherapie op de immuunmicro-omgeving van slokdarmkanker te begrijpen; geschikte biologische markers zullen worden geselecteerd om de optimale begunstigde groep te identificeren.