Radiação de baixa dose combinada com imunoquimioterapia neoadjuvante para carcinoma espinocelular de esôfago

De acordo com dados GLOBOCAN de 2020, o cancro do esófago ocupa o quinto lugar em incidência entre todos os tumores malignos na China, com novos casos a atingir 324.000 e mortes anuais a 301.000. Estes números indicam uma carga significativa de cancro do esófago na China, representando 55% dos casos de cancro do esófago a nível mundial. Ao contrário dos países ocidentais, a maioria dos pacientes com cancro do esófago na China tem carcinoma de células escamosas e 40% são diagnosticados numa fase avançada. A cirurgia é um tratamento fundamental para o câncer de esôfago localmente avançado, mas os pacientes podem obter melhores resultados clínicos se receberem terapia neoadjuvante antes da cirurgia. No entanto, o prognóstico para esses pacientes permanece relativamente ruim. De 2009 a 2015, a taxa de sobrevida relativa global em 5 anos para câncer de esôfago foi de 21,4%, com tumores locais em 46,7%, metástases regionais em 25,1% e metástases à distância em apenas 4,8%.

Nos últimos anos, a imunoterapia mostrou benefícios significativos na sobrevivência em pacientes com câncer de esôfago avançado. A imunoquimioterapia tornou-se agora o tratamento padrão de primeira linha para o câncer de esôfago avançado. Atualmente, a introdução da imunoterapia como tratamento neoadjuvante no câncer de esôfago localmente avançado é uma área de pesquisa altamente conceituada. Muitos estudos estão em andamento envolvendo a aplicação combinada de quimioterapia e imunoterapia neoadjuvantes, bem como quimiorradioterapia e imunoterapia neoadjuvantes. Em relação à segurança, o tislelizumabe é semelhante a medicamentos similares estrangeiros, causando principalmente reações adversas de grau 1-2, e está dentro de uma faixa controlável. Os resultados de pesquisas anteriores do nosso centro mostraram que o tislelizumabe pode ser usado como medicamento de imunoterapia neoadjuvante para carcinoma espinocelular de esôfago, com boa segurança perioperatória.

É importante notar que relatórios de estudos recentes indicam que a taxa de resposta patológica completa (PCR) da quimioterapia neoadjuvante combinada com imunoterapia em estudos com pequenas amostras varia de 17% a 22%, mostrando heterogeneidade significativa. Recentemente, estudiosos chineses publicaram um estudo na revista acadêmica internacional "Nature Medicine", indicando que usando um anticorpo PD-L1 para imunoterapia combinada com cirurgia, embora a taxa de PCR tenha sido de apenas 8%, o efeito de sobrevivência a longo prazo foi comparável a quimiorradioterapia tradicional. Isto prova ainda que, em comparação com a quimiorradioterapia neoadjuvante tradicional, a imunoterapia neoadjuvante tem amplo potencial de desenvolvimento. No entanto, os efeitos de controle local da imunoterapia isolada ou combinada com quimioterapia ainda são insatisfatórios, o que pode afetar o resultado radical da cirurgia e a sobrevida dos pacientes em longo prazo. Portanto, combinar métodos de tratamento locais mais eficazes com a imunoterapia é, sem dúvida, uma opção de tratamento mais promissora.

A radioterapia de baixa dose (LDRT) é geralmente definida como um tratamento que não excede 2 Gy por sessão, totalizando não mais que 10 Gy, e é considerada um tratamento não ablativo [13]. A baixa toxicidade da radioterapia em baixas doses torna-a uma opção de tratamento para aqueles que não são adequados para radioterapia direcionada ao corpo. Além disso, embora a radioterapia em baixas doses não mate diretamente as células cancerosas, ela pode promover a regressão do tumor ao reajustar o microambiente imunológico do tumor.

A radioterapia em baixas doses danifica o DNA celular, fazendo com que antígenos tumorais anteriormente ocultos ou difíceis de reconhecer sejam expostos na superfície celular. Esta alteração promove a apresentação cruzada de antígenos específicos do tumor, aumenta a infiltração de linfócitos no local do tumor, aumenta as respostas imunes específicas do tumor e melhora ainda mais a eficácia dos inibidores do ponto de controle imunológico. A imunoterapia pré-operatória pode ativar o sistema imunológico do paciente, permitindo-lhe reconhecer antígenos tumorais e estabelecer a memória imunológica. Isto permite que o sistema imunológico continue a funcionar na vigilância imunológica após a remoção cirúrgica do tumor. Atualmente, o foco principal da pesquisa clínica é como maximizar os efeitos sinérgicos entre as diferentes modalidades de tratamento para alcançar os melhores resultados de sobrevivência para pacientes com câncer de esôfago localmente avançado, minimizando ao mesmo tempo os efeitos colaterais do tratamento.

Este estudo é um ensaio clínico de Fase IIA, um estudo preliminar de eficácia e segurança. Este estudo prevê um tratamento abrangente de radioterapia neoadjuvante de baixa dose combinada com quimioterapia e imunoterapia (quimioimuno), que, ao reduzir a dose de radioterapia, pode aumentar a eficácia do controle local e reduzir as reações adversas causadas pelo modo de tratamento combinado. Portanto, propõe-se realizar radioterapia neoadjuvante de baixa dose combinada com tratamento quimioimuno em pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago localmente avançado, ajustar a dose de radioterapia pré-operatória de 40 Gy/20f para 4 Gy/2f, avaliar a eficácia e segurança de este modo de tratamento e fornecer mais evidências para o modelo de tratamento neoadjuvante para pacientes com câncer de esôfago localmente avançado. Além disso, análises exploratórias de tecido pré-operatório e pós-operatório e amostras de sangue serão conduzidas para compreender o impacto da radioterapia pré-operatória de baixa dose combinada com imunoterapia no microambiente imunológico do câncer de esôfago; marcadores biológicos adequados serão selecionados para identificar o grupo beneficiário ideal.