Низкодозная радиация в сочетании с неоадъювантной иммунохимиотерапией при плоскоклеточном раке пищевода

По данным GLOBOCAN за 2020 год, рак пищевода занимает пятое место по заболеваемости среди всех злокачественных опухолей в Китае: число новых случаев достигает 324 000, а ежегодная смертность — 301 000. Эти цифры указывают на значительное бремя рака пищевода в Китае, на который приходится 55% случаев рака пищевода во всем мире. В отличие от западных стран, большинство пациентов с раком пищевода в Китае страдают плоскоклеточным раком, и у 40% случаев рак диагностируется на поздней стадии. Хирургическое вмешательство является ключевым методом лечения местно-распространенного рака пищевода, но пациенты могут добиться лучших клинических результатов, если перед операцией они получат неоадъювантную терапию. Однако прогноз для этих пациентов остается относительно плохим. С 2009 по 2015 год общая 5-летняя относительная выживаемость при раке пищевода составила 21,4%, при этом местные опухоли - 46,7%, регионарные метастазы - 25,1% и отдаленные метастазы - только 4,8%.

В последние годы иммунотерапия продемонстрировала значительные преимущества в выживаемости пациентов с распространенным раком пищевода. Иммунохимиотерапия в настоящее время стала стандартным методом первой линии лечения распространенного рака пищевода. В настоящее время внедрение иммунотерапии в качестве неоадъювантного лечения местно-распространенного рака пищевода является высоко оцененной областью исследований. В настоящее время проводится множество исследований, включающих комбинированное применение неоадъювантной химиотерапии и иммунотерапии, а также неоадъювантной химиолучевой терапии и иммунотерапии. По безопасности тислелизумаб аналогичен зарубежным аналогам, чаще всего вызывает побочные реакции 1-2 степени и находится в контролируемых пределах. Результаты предыдущих исследований нашего центра показали, что тислелизумаб может использоваться в качестве препарата неоадъювантной иммунотерапии плоскоклеточного рака пищевода с хорошей периоперационной безопасностью.

Стоит отметить, что недавние отчеты об исследованиях показывают, что уровень патологического полного ответа (ПЦР) при неоадъювантной химиотерапии в сочетании с иммунотерапией в исследованиях с небольшой выборкой колеблется от 17% до 22%, демонстрируя значительную гетерогенность. Недавно китайские ученые опубликовали исследование в международном авторитетном академическом журнале «Nature Medicine», в котором указано, что при использовании антитела PD-L1 для иммунотерапии в сочетании с хирургическим вмешательством, хотя уровень ПЦР составлял всего 8%, долгосрочный эффект выживаемости был сопоставим с традиционная химиолучевая терапия. Это еще раз доказывает, что по сравнению с традиционной неоадъювантной химиолучевой терапией неоадъювантная иммунотерапия имеет широкий потенциал развития. Однако местный контрольный эффект иммунотерапии в отдельности или в сочетании с химиотерапией все еще неудовлетворителен, что может повлиять на радикальный исход операции и долгосрочную выживаемость пациентов. Поэтому сочетание более эффективных методов местного лечения с иммунотерапией, несомненно, является более перспективным вариантом лечения.

Низкодозная лучевая терапия (LDRT) обычно определяется как лечение с дозой, не превышающей 2 Гр за сеанс, в общей сложности не более 10 Гр, и считается неабляционным лечением [13]. Низкая токсичность низких доз лучевой терапии делает ее вариантом лечения для тех, кому не подходит лучевая терапия, нацеленная на организм. Более того, хотя низкие дозы лучевой терапии не убивают напрямую раковые клетки, они могут способствовать регрессии опухоли путем перестройки иммунного микроокружения опухоли.

Низкие дозы лучевой терапии повреждают ДНК клеток, в результате чего ранее скрытые или трудно распознаваемые опухолевые антигены обнажаются на поверхности клеток. Это изменение способствует перекрестной презентации опухолеспецифических антигенов, увеличивает инфильтрацию лимфоцитов в очаг опухоли, усиливает опухолеспецифические иммунные реакции и дополнительно повышает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек. Предоперационная иммунотерапия может активировать иммунную систему пациента, позволяя ей распознавать опухолевые антигены и устанавливать иммунную память. Это позволяет иммунной системе продолжать функционировать под иммунным надзором после хирургического удаления опухоли. В настоящее время основное внимание клинических исследований сосредоточено на том, как максимизировать синергетический эффект между различными методами лечения для достижения наилучших результатов выживаемости пациентов с местно-распространенным раком пищевода при минимизации побочных эффектов лечения.

Это исследование представляет собой клиническое исследование фазы IIA, предварительное исследование эффективности и безопасности. Настоящее исследование предусматривает комплексное лечение неоадъювантной низкодозной лучевой терапией в сочетании с химиотерапией и иммунотерапией (химио-иммуно), что за счет снижения дозы лучевой терапии может повысить эффективность местного контроля и уменьшить побочные реакции, вызванные комбинированным режимом лечения. В связи с этим предлагается проводить неоадъювантную низкодозную лучевую терапию в сочетании с химиоиммунотерапией у больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком пищевода, корректировать предоперационную дозу лучевой терапии с 40 Гр/20 футов до 4 Гр/2 фута, оценивать эффективность и безопасность этот метод лечения и предоставить больше доказательств в пользу модели неоадъювантного лечения пациентов с местнораспространенным раком пищевода. Кроме того, будут проведены исследовательские анализы предоперационных и послеоперационных образцов тканей и крови, чтобы понять влияние предоперационной низкодозной лучевой терапии в сочетании с иммунотерапией на иммунную микросреду рака пищевода; подходящие биологические маркеры будут выбраны для определения оптимальной группы бенефициаров.