Promieniowanie niskodawkowe w połączeniu z neoadiuwantową immunochemioterapią w leczeniu raka płaskonabłonkowego przełyku

Według danych GLOBOCAN 2020 rak przełyku zajmuje piąte miejsce pod względem częstości występowania wśród wszystkich nowotworów złośliwych w Chinach, z liczbą nowych przypadków sięgającą 324 000 i liczbą zgonów wynoszącą 301 000 rocznie. Liczby te wskazują na znaczne obciążenie rakiem przełyku w Chinach, stanowiącym 55% przypadków raka przełyku na całym świecie. W przeciwieństwie do krajów zachodnich, większość pacjentów z rakiem przełyku w Chinach ma raka płaskonabłonkowego, a u 40% diagnozuje się go w zaawansowanym stadium. Operacja jest kluczową metodą leczenia miejscowo zaawansowanego raka przełyku, ale pacjenci mogą osiągnąć lepsze wyniki kliniczne, jeśli przed operacją otrzymają terapię neoadiuwantową. Jednak rokowanie dla tych pacjentów pozostaje stosunkowo złe. W latach 2009–2015 ogólny wskaźnik względnego przeżycia 5 lat w przypadku raka przełyku wyniósł 21,4%, z guzami miejscowymi – 46,7%, przerzutami regionalnymi – 25,1%, a przerzutami odległymi – zaledwie 4,8%.

W ostatnich latach immunoterapia wykazała znaczną poprawę przeżycia u pacjentów z zaawansowanym rakiem przełyku. Immunochemioterapia stała się obecnie standardowym leczeniem pierwszego rzutu w przypadku zaawansowanego raka przełyku. Obecnie wprowadzenie immunoterapii jako leczenia neoadiuwantowego w miejscowo zaawansowanym raku przełyku jest wysoko cenionym obszarem badawczym. Prowadzonych jest wiele badań dotyczących skojarzonego stosowania neoadjuwantowej chemioterapii i immunoterapii, a także neoadjuwantowej chemioradioterapii i immunoterapii. Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, tyslelizumab jest podobny do podobnych leków zagranicznych, powodując głównie działania niepożądane 1.–2. stopnia i mieści się w kontrolowanym zakresie. Wyniki wcześniejszych badań naszego ośrodka wykazały, że tislelizumab może być stosowany jako lek w immunoterapii neoadjuwantowej w leczeniu raka płaskonabłonkowego przełyku, przy dobrym bezpieczeństwie okołooperacyjnym.

Warto zauważyć, że najnowsze raporty z badań wskazują, że odsetek całkowitej odpowiedzi patologicznej (PCR) na chemioterapię neoadjuwantową skojarzoną z immunoterapią w badaniach na małych próbach waha się od 17% do 22%, co wskazuje na znaczną niejednorodność. Niedawno chińscy uczeni opublikowali badanie w międzynarodowym autorytatywnym czasopiśmie akademickim „Nature Medicine”, wskazujące, że zastosowanie przeciwciała PD-L1 w immunoterapii w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym, mimo że wskaźnik PCR wyniósł tylko 8%, efekt długoterminowego przeżycia był porównywalny z tradycyjna chemioradioterapia. To kolejny dowód na to, że w porównaniu z tradycyjną chemioradioterapią neoadjuwantową, immunoterapia neoadjuwantowa ma szeroki potencjał rozwojowy. Jednakże skuteczność miejscowej kontroli immunoterapii stosowanej samodzielnie lub w skojarzeniu z chemioterapią jest w dalszym ciągu niezadowalająca, co może mieć wpływ na radykalny wynik operacji i odległe przeżycie chorych. Dlatego niewątpliwie bardziej obiecującą opcją leczenia jest łączenie skuteczniejszych metod leczenia miejscowego z immunoterapią.

Radioterapię niskodawkową (LDRT) definiuje się ogólnie jako leczenie nieprzekraczające 2 Gy na sesję, łącznie nie więcej niż 10 Gy, i uważa się ją za terapię nieablacyjną [13]. Niska toksyczność radioterapii małymi dawkami sprawia, że ​​jest to opcja terapeutyczna dla osób, które nie nadają się do radioterapii ukierunkowanej na organizm. Co więcej, chociaż radioterapia małymi dawkami nie zabija bezpośrednio komórek nowotworowych, może sprzyjać regresji nowotworu poprzez zmianę mikrośrodowiska odpornościowego nowotworu.

Radioterapia niskimi dawkami uszkadza DNA komórki, powodując odsłonięcie na powierzchni komórki wcześniej ukrytych lub trudnych do rozpoznania antygenów nowotworowych. Zmiana ta sprzyja krzyżowej prezentacji antygenów specyficznych dla nowotworu, zwiększa naciekanie limfocytów do miejsca guza, wzmacnia specyficzną dla nowotworu odpowiedź immunologiczną i dodatkowo poprawia skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego. Immunoterapia przedoperacyjna może aktywować układ odpornościowy pacjenta, umożliwiając mu rozpoznanie antygenów nowotworowych i utworzenie pamięci immunologicznej. Dzięki temu układ odpornościowy może nadal funkcjonować w ramach nadzoru immunologicznego po chirurgicznym usunięciu guza. Obecnie główny nacisk w badaniach klinicznych koncentruje się na maksymalizacji efektów synergistycznych pomiędzy różnymi sposobami leczenia, aby osiągnąć najlepsze wyniki w zakresie przeżycia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem przełyku, przy jednoczesnej minimalizacji skutków ubocznych leczenia.

Niniejsze badanie jest badaniem klinicznym fazy IIA, wstępnym badaniem skuteczności i bezpieczeństwa. W badaniu przewidziano kompleksowe leczenie neoadjuwantową radioterapią niskodawkową skojarzoną z chemioterapią i immunoterapią (chemoimmuno), która poprzez zmniejszenie dawki radioterapii może zwiększyć skuteczność kontroli miejscowej i ograniczyć działania niepożądane spowodowane skojarzonym trybem leczenia. W związku z tym proponuje się wykonanie neoadjuwantowej radioterapii niskodawkowej w połączeniu z leczeniem chemioimmunologicznym u chorych na miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku, dostosowanie dawki radioterapii przedoperacyjnej z 40 Gy/20f na 4 Gy/2f, ocenę skuteczności i bezpieczeństwa tego trybu leczenia i dostarczają więcej dowodów na poparcie modelu leczenia neoadjuwantowego u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem przełyku. Dodatkowo zostaną przeprowadzone analizy eksploracyjne przedoperacyjnych i pooperacyjnych próbek tkanek i krwi w celu zrozumienia wpływu przedoperacyjnej radioterapii w małych dawkach połączonej z immunoterapią na mikrośrodowisko odpornościowe raka przełyku; wybrane zostaną odpowiednie markery biologiczne w celu zidentyfikowania optymalnej grupy beneficjentów.