Pneumonitt hos eldre lungekreftpasienter etter strålebehandling (POLCAR)

Den nåværende prospektive studien undersøker om resultatene fra den forrige prospektive studien kan generaliseres til eldre pasienter i alderen ≥65 år. Hovedmålet er identifiseringen av den optimale cut-off-skåren for å diagnostisere lungebetennelse korrekt og skille den fra andre lungesykdommer hos eldre pasienter bestrålet for lungekreft. I tillegg evalueres den diagnostiske verdien av en økning av skåringspoengene fra baseline-skårene. Denne studien er en forutsetning for utvikling av en mobilapplikasjon, som kan brukes av pasientene hjemme for å vurdere deres symptomer som muligens kan være relatert til lungebetennelse. Denne informasjonen vil bidra til avgjørelsen om lungebetennelse er mulig eller sannsynlig og om noen handling (f.eks. konsultasjon av en lungelege eller besøk på sykehus) er nødvendig.

Hovedmålet med denne studien er å etablere ytelseskarakteristikkene og å utvikle en beslutningsalgoritme for et nytt symptombasert skåringssystem med hensyn til identifisering av eldre pasienter som utvikler pneumonitt etter strålebehandling for lungekreft. For å vurdere ytelsesegenskapene til det symptombaserte skåringssystemet for påvisning av strålingspneumonitt hos eldre lungekreftpasienter, brukes mottakeroperasjonskarakteristikken (ROC) for å vise sammenhengen mellom sensitivitet og spesifisitet for alle mulige grenser for skåringen. system og for å velge det optimale skåringspunktet for påvisning av strålingspneumonitt. Arealet under ROC-kurven (AUC) beregnes for å vurdere skåringssystemets diagnostiske evne. Sekundære mål inkluderer pasienttilfredshet med det symptombaserte skåringssystemet (symptom-spørreskjema, papirversjon), vurdert ved slutten av strålebehandlingen.

Ved mistanke om lungebetennelse gjennomgår pasienter lungefunksjonstester. Den mistenkte diagnosen pneumonitt anses underbygget ved reduksjon i forsert ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1) og diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) til mindre enn 75 % fra baseline-verdier. I denne situasjonen får pasienter røntgen av thorax (som kan suppleres med datatomografi) i henhold til gjeldende standardprosedyrer ved det tilsvarende deltakende senteret. Stråling pneumonitt anses bekreftet hvis opasitet begrenset til bestrålingsfeltene sees på røntgen av thorax og/eller slipt glassopasitet (fokal eller nodulær), konsolidering eller begge deler sees på computertomografi [19, 20]. Hvis diagnosen symptomatisk strålingspneumonitt (grad ≥2) er bekreftet, får pasientene medisinsk intervensjon. De aller fleste pasientene får prednisolon, som regnes som bærebjelken i behandlingen av strålelungebetennelse. Hvis lungebetennelse ikke er bekreftet og symptomene er forårsaket av andre (f.eks. underliggende) sykdom, får pasientene behandling for denne situasjonen.

Den symptombaserte sumskåren er korrelert til pneumonitt (ja vs. nei). På slutten av strålebehandlingen blir pasientene bedt om å fylle ut et spørreskjema angående deres tilfredshet med poengsummen. Ved misnøye på >20 %, trenger poengsummen modifikasjoner før den kan brukes i fremtidige studier. Ved misnøyeprosent >40 % vil det symptombaserte skåringssystemet anses som ikke nyttig.

Basert på prøvestørrelsesberegninger kreves det 59 forsøkspersoner (18 med strålingspneumonitt og 41 uten strålingspneumonitt) innenfor det fullstendige analysesettet. Forutsatt at 5 % av fagene ikke vil kvalifisere for Full Analysis Set, bør totalt 62 fag registreres.

Det fullstendige analysesettet inkluderer alle forsøkspersoner som startet strålebehandling for lungekreft.

Hovedmålet med studien er å vurdere ytelsesegenskapene til det symptombaserte skåringssystemet for påvisning av strålingspneumonitt. Evalueringen vil bli utført i de forsøkspersonene som er tilgjengelige for vurdering av det primære endepunktet og har fylt ut minst 10 spørreskjemaer (papirversjon) angående det symptombaserte skåringssystemet.

For å tillate pasientbaserte analyser, vil de multiple skårverdiene som er dokumentert for hver pasient over tid, reduseres til kun én klinisk relevant, pasientspesifikk verdi. Følgende pragmatiske og klinisk overbevisende tilnærming er forutsett:

• For forsøkspersoner uten strålingspneumonitt under studien, vil den maksimale poengverdien som er dokumentert gjennom hele studien velges.
• For forsøkspersoner som opplever strålingspneumonitt vil verdien som er dokumentert ved diagnosetidspunktet velges.

Disse pasientspesifikke verdiene representerer de grunnleggende enhetene for alle videre statistiske analyser. Først av alt vil sensitivitet og spesifisitet bli estimert for hver mulig grenseverdi for det symptombaserte skåringssystemet.

ROC-kurven brukes til å vise på en grafisk måte sammenhengen mellom sensitivitet og spesifisitet. Begrepet ROC står for Receiver Operating Characteristic og er definert som plottet av sensitivitet versus 1-spesifisitet (falsk-positiv rate) på tvers av varierende grenseverdier. En ROC-kurve som tilsvarer større diskriminantkapasitet til det symptombaserte skåringssystemet er plassert nærmere det øvre venstre hjørnet. En ROC-kurve som ligger på den diagonale linjen reflekterer ytelsen til en diagnostisk test som ikke er bedre enn sjansenivået.

Arealet under kurven (AUC) oppsummerer hele plasseringen av ROC-kurven. AUC er et effektivt og kombinert mål på sensitiviteten og spesifisiteten som beskriver den iboende validiteten av testens nytte generelt, der et større område betyr en mer nyttig test. Hvis AUC=1 er det symptombaserte skåringssystemet perfekt i differensieringen mellom forsøkspersoner med og uten strålingspneumonitt. Dette skjer når fordelingen av poengverdiene for fagene med og uten hendelser ikke overlapper hverandre. I motsetning til dette betyr AUC=0,5 at poengsystemet ikke presterer bedre enn sjansen. Derfor kan AUC betraktes som et verdifullt kvantitativt mål for å bevise den diagnostiske evnen til det symptombaserte skåringssystemet. En grov veiledning for å klassifisere nøyaktigheten til en diagnostisk test er det tradisjonelle akademiske poengsystemet (AUC på 0,5 - 0,6 = feil; 0,6-0,7 dårlig; 0,7-0,8 = rettferdig, 0,8-0,9 = bra og 0,9-1 = utmerket). Derfor vil enhver symptombasert poengsum som fører til en AUC på høyst 0,7 bli vurdert som utilstrekkelig nyttig og anses ikke verdt å forfølge.

Basert på denne definisjonen vil følgende hypotesesystem bli gjenstand for statistisk analyse:

H0: AUC=0,7 versus H1: AUC ≠0,7 Ikke-parametriske metoder for AUC-estimering og testing ved bruk av normal tilnærming av de asymptotiske egenskapene til AUC med standardfeil utledet av metoden til DeLong, DeLong og Clarke-Pearson vil bli brukt [ 25]. Teknisk sett kan SAS (SAS Institute Inc.) LOGISTIC-prosedyren med ROCCONTRAST-setningen brukes til å estimere AUC og dens 95 % konfidensgrense og for å gi p-verdien for testen nevnt ovenfor. Et signifikansnivå på tosidig 5 % er forhåndsspesifisert.

Hvis statistisk signifikans av AUC oppnås, vil det mest informative (optimale) poengpunktet for å forutsi strålingspneumonitt bli etablert. Basert på diskusjoner med ulike eksperter er optimalitet definert som en skåregrenseverdi på minst 90 % og spesifisiteten på minst 80 %. I tillegg til dette visuelle valget av en passende grenseverdi, vil Youden-indeksen (sensitivitet + spesifisitet - 1) brukes for å foreslå en optimal grenseverdi for videre vurdering.

På grunn av den begrensede prøvestørrelsen som realistisk kan oppnås i denne multisenterstudien innenfor den gitte studievarigheten, anses det ikke som mulig å utvikle og validere den optimale grenseverdien identifisert i denne enkeltstudien samtidig ved å dele studiepopulasjon inn i opplærings- og valideringskohorter. Derfor bør den utledede grenseverdien betraktes som et foreløpig forslag som må valideres i påfølgende studier.

Som en ytterligere sensitivitetsanalyse vil forholdet mellom tertiler av symptombaserte skårer og forekomst av strålingspneumonitt bli statistisk testet ved hjelp av Jonckheere-Terpstra-testen som er en ikke-parametrisk test for ordnede forskjeller mellom grupper av skårverdier. Den tester den globale nullhypotesen om at fordelingen av responsvariabelen ikke er forskjellig mellom tertiler. Testen er utformet for å oppdage alternativer av ordnede forskjeller, noe som betyr at forekomsten av pneumonitt øker med tertilene til poengverdiene.